Небитенз

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства НЕБИТЕНЗ (NEBITENS)

Состав:

действующее вещество: небиволол;

1 таблетка содержит небиволола гидрохлорид 5,45 мг, что соответствует 5 мг небиволола;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, макрогол 6000, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью белого цвета, с поперечной риской для деления таблетки с одной стороны, с маркировкой «N5» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные блокаторы β-адренорецепторов.

Код АТХ С07А В12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Небиволол — это рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволол) и
RSSS-небиволола (L-небиволол). Он сочетает два фармакологических действия:

• является конкурентным и селективным антагонистом β-адренорецепторов: этот эффект обусловлен SRRR-энантиомером (d-энантиомером);
• обладает умеренными вазодилатирующими свойствами за счёт взаимодействия с L-аргинином/оксидом азота.

Однократные и повторные дозы небиволола снижают частоту сердечных сокращений и артериальное давление в состоянии покоя и при нагрузке как у лиц с нормальным артериальным давлением, так и у лиц с артериальной гипертензией. Антигипертензивный эффект сохраняется при длительном лечении.

В терапевтических дозах α-адренергический антагонизм не наблюдается.

При краткосрочном и длительном лечении небивололом у пациентов с артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление. Несмотря на снижение частоты сердечных сокращений, уменьшение сердечного выброса в состоянии покоя и при нагрузке ограничено за счёт увеличения ударного объёма. Клиническое значение этого гемодинамического различия по сравнению с другими блокаторами β-адренорецепторов пока недостаточно изучено.

У пациентов с артериальной гипертензией небиволол повышает опосредованную монооксидом азота реакцию сосудов на ацетилхолин (ACh); у пациентов с дисфункцией эндотелия эта реакция снижена.

Известно, что в плацебо-контролируемых исследованиях по заболеваемости-смертности у пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью, продолжавшихся в среднем 20 месяцев, небиволол в составе стандартной терапии как основное лекарственное средство значительно увеличивал время до наступления летального исхода или госпитализации по причине сердечно-сосудистой патологии (первичная конечная точка эффективности). Влияние небиволола не зависело от возраста, пола или показателя фракции выброса левого желудочка у участников исследования. Преимущество в профилактике смертности от всех причин по сравнению с плацебо статистически значимым не являлось. У пациентов, получавших небиволол, наблюдалось снижение частоты летальных случаев. Эксперименты in vitro и in vivo на животных показали, что небиволол не обладает собственной симпатомиметической активностью. Эксперименты in vitro и in vivo на животных показали, что небиволол в фармакологических дозах не оказывает мембраностабилизирующего действия. У здоровых добровольцев небиволол не оказывает существенного влияния на переносимость максимальной нагрузки или на выносливость.

Фармакокинетика.

После перорального приёма происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров небиволола. Пища не влияет на всасывание небиволола, поэтому его можно принимать во время еды или независимо от приёма пищи.

Небиволол полностью метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола происходит путём ациклического или ароматического гидроксилирования, N-деалкилирования и глюкуронирования; кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола путём гидроксилирования подвержен генетическому окислительному полиморфизму, зависящему от CYP2D6. Биодоступность перорально применяемого небиволола составляет 12 % у лиц с быстрым метаболизмом и почти полная — у лиц с медленным метаболизмом. При достижении стационарного состояния (steady-state) и при одинаковой дозе максимальная концентрация неизменённого небиволола у лиц с медленным метаболизмом примерно в 23 раза выше, чем у лиц с быстрым метаболизмом. Если учитывать сумму неизменённого лекарственного средства и его активных метаболитов, разница максимальной концентрации в плазме крови составляет от 1,3 до 1,4 раз. С учётом различий в степени метаболизма дозу препарата Небитенз следует корректировать всегда в зависимости от индивидуальных потребностей пациента: таким образом, лицам с медленным метаболизмом могут потребоваться более низкие дозы.

У лиц с быстрым метаболизмом период полувыведения энантиомеров небиволола в среднем составляет 10 часов. У лиц с медленным метаболизмом это значение в 3–5 раз выше. У лиц с быстрым метаболизмом концентрация RSSS-энантиомера несколько выше, чем концентрация SRRR-энантиомера. У лиц с медленным метаболизмом эта разница больше.

У лиц с быстрым метаболизмом период полувыведения гидроксиметаболитов обоих энантиомеров в среднем составляет 24 часа, а у лиц с медленным метаболизмом эти значения примерно в 2 раза выше.

Стационарный уровень в плазме крови у большинства пациентов с быстрым метаболизмом достигается в течение 24 часов, для гидроксиметаболитов — в течение нескольких дней.

Концентрация в плазме крови в диапазоне от 1 до 30 мг небиволола пропорциональна дозе. Возраст человека не влияет на фармакокинетику небиволола.

В плазме крови оба энантиомера преимущественно связываются с альбумином. Связывание с белками плазмы для SRRR-небиволола составляет 98,1 %, а для RSSS-небиволола — 97,9 %.

Через неделю после применения 38 % дозы выводится с мочой и 48 % — с калом. Выведение неизменённого небиволола почками составляет менее 0,5 % дозы.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная артериальная гипертензия. Хроническая сердечная недостаточность лёгкой или умеренной степени тяжести в качестве дополнения к стандартным методам лечения у пациентов в возрасте от 70 лет.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, указанному в разделе «Состав»;
• печеночная недостаточность или нарушения функции печени;
• острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсации сердечной недостаточности, требующие внутривенного введения лекарственных средств с положительным инотропным эффектом.

Кроме того, как и другие β-блокаторы, Небитенз противопоказан при:

• синдроме слабости синусового узла, включая синоатриальную блокаду;
• АВ-блокаде II–III степени (без искусственного водителя ритма);
• бронхоспазме и бронхиальной астме в анамнезе;
• нелеченой феохромоцитоме;
• метаболическом ацидозе;
• брадикардии (до начала лечения частота сердечных сокращений менее 60 ударов/мин);
• артериальной гипотензии (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст.);
• тяжелых нарушениях периферического кровообращения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение не рекомендуется:

а) с антиаритмическими препаратами I класса (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон) — может усиливаться действие на АВ-проводимость и увеличиваться негативный инотропный эффект;

б) с антагонистами кальция типа верапамила/дилтиазема — негативное действие на АВ-проводимость и сократимость миокарда. Внутривенное введение верапамила пациентам, принимающим β-адреноблокаторы, может привести к значительной артериальной гипотензии и АВ-блокаде;

в) с гипотензивными препаратами центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин) — может привести к усилению сердечной недостаточности вследствие уменьшения частоты сердечных сокращений, ударного объема и вазодилатации. При резкой отмене, особенно перед завершением применения β-адреноблокаторов, вероятность повышения артериального давления (синдром отмены) может возрастать.

При одновременном применении следует быть осторожными:

а) с антиаритмическими препаратами III класса (амиодарон) — может усиливаться влияние на АВ-проводимость;

б) с галогенированными летучими анестетиками — может подавляться рефлекторная тахикардия и повышаться риск артериальной гипотензии. Если пациент принимает Небитенз, об этом следует проинформировать анестезиолога;

в) с инсулином и пероральными антидиабетическими средствами — хотя Небитенз и не влияет на уровень глюкозы в крови, он может маскировать такие симптомы гипогликемии, как тахикардия и учащенное сердцебиение; одновременное применение бета-блокаторов с производными сульфонилмочевины повышает риск развития тяжелой гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»);

г) с баклофеном (противоспастическое средство), амифостином (дополнительное противоопухолевое средство) — одновременное применение с антигипертензивными средствами может привести к значительному снижению артериального давления, поэтому дозу антигипертензивных средств необходимо соответствующим образом скорректировать.

При одновременном применении следует учитывать:

а) гликозиды наперстянки — замедляется АВ-проводимость, однако клинические исследования не выявили указаний на эту взаимодействие. Небиволол не влияет на кинетику дигоксина;

б) антагонисты кальция типа дигидропиридинов (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин) — повышается риск артериальной гипотензии, а у пациентов с сердечной недостаточностью может ухудшиться насосная функция желудочков;

в) антипсихотики, антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, барбитураты, производные фенотиазина) — может усиливаться антигипертензивное действие (принцип суммирования эффектов);

г) нестероидные противовоспалительные средства — не влияют на антигипертензивное действие Небитенза;

д) симпатомиметики — могут противодействовать антигипертензивному действию β-адреноблокаторов. Действующие вещества с β-адренергическим действием могут привести к беспрепятственной α-адренергической активности симпатомиметиков, обладающих как α-, так и β-адренергическими эффектами (риск развития артериальной гипертензии, тяжелой брадикардии и сердечной блокады).

Взаимодействия, обусловленные фармакокинетикой препарата:

• поскольку в процессе метаболизма небиволола участвует изофермент CYP2D6, совместное применение препаратов, подавляющих этот фермент (пароксетин, флуоксетин, тиоридазин, хинидин), повышает уровень небиволола в плазме крови и, таким образом, увеличивает риск возникновения чрезмерной брадикардии и других побочных реакций;
• циметидин повышает уровень небиволола в плазме крови, но без изменения клинической эффективности. Ранитидин не влияет на фармакокинетику небиволола;
• при условии, что Небитенз следует применять во время еды, а антацидное средство — между приемами пищи, эти препараты можно назначать одновременно;
• при комбинированном применении небиволола с никардипином несколько повышались уровни концентраций обоих лекарственных средств в плазме без изменения клинической эффективности;
• одновременное применение алкоголя, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небиволола;
• небиволол не влияет на фармакодинамику и фармакокинетику варфарина.

Особенности применения.

К общим для β-адреноблокаторов относятся следующие предупреждения и меры предосторожности.

Анестезия.

Продолжение β-блокады уменьшает риск нарушений сердечного ритма во время введения в наркоз и интубации. Если при подготовке к хирургическому вмешательству необходимо прервать β-блокаду, то β-адреноблокаторы следует отменить не менее чем за 24 часа до этого.

При применении отдельных анестетиков, вызывающих угнетение миокарда, требуется осторожность. Появление вагусных реакций у пациента можно предотвратить путем внутривенного введения атропина.

Сердечно-сосудистая система.

Как правило, пациентам с нелеченной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) β-адреноблокаторы не следует назначать до тех пор, пока их состояние не станет стабильным.

Прекращать терапию β-адреноблокаторами у пациентов с ишемической болезнью сердца следует постепенно, в течение 1–2 недель. При необходимости, чтобы предотвратить обострение стенокардии, рекомендуется одновременно начать заместительную терапию.

β-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию. Если частота пульса в покое снижается до 50–55 ударов в минуту и/или у пациента развиваются симптомы, указывающие на брадикардию, рекомендуется уменьшить дозу.

β-адреноблокаторы следует применять с осторожностью при лечении:

а) пациентов с нарушениями периферического кровообращения (болезнь или синдром Рейно, перемежающаяся хромота), поскольку может развиться обострение указанных заболеваний;

б) пациентов с атриовентрикулярной блокадой I степени в связи с негативным влиянием β-адреноблокаторов на проводимость сердца;

в) больных стенокардией Принцметала в связи с беспрепятственной вазоконстрикцией коронарных артерий, опосредованной через α-адренорецепторы: β-адреноблокаторы могут увеличивать частоту и продолжительность приступов стенокардии.

Комбинация небиволола с антагонистами кальция типа верапамила и дилтиазема, с антиаритмическими средствами I класса, а также со снижающими давление средствами центрального действия не рекомендуется вообще (подробную информацию см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Обмен веществ и эндокринная система.

Небитенз не влияет на уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом. Несмотря на это, необходимо соблюдать осторожность при его применении у пациентов этой категории, поскольку небиволол может маскировать некоторые симптомы гипогликемии (тахикардия, учащенное сердцебиение). Бета-блокаторы могут дополнительно повышать риск тяжелой гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины. Больным сахарным диабетом следует рекомендовать тщательно контролировать уровень глюкозы в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). β-адреноблокаторы могут маскировать симптомы тахикардии при гиперфункции щитовидной железы. Резкое прекращение терапии может усилить эти симптомы.

Дыхательная система.

Пациентам с хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей β-адреноблокаторы следует применять с осторожностью, поскольку может усиливаться сужение дыхательных путей.

Другое.

Больным с анамнезом псориаза β-адреноблокаторы следует назначать только после тщательного взвешивания риска и пользы.

β-адреноблокаторы могут повышать чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.

В начале лечения хронической сердечной недостаточности небивололом необходим регулярный мониторинг состояния больного. Информацию о способе применения и дозах см. в разделе «Способ применения и дозы».

Без острой необходимости не следует резко прекращать лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственное средство содержит лактозу. Лекарственное средство Небитенз не следует применять больным с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Небиволол обладает фармакологическими эффектами, которые негативно влияют на беременность и/или плод/новорожденного. В целом, β-адреноблокаторы уменьшают кровообращение в плаценте, что связано с задержкой роста, внутриутробной смертью, выкидышем и преждевременными родами. Побочные эффекты (например, гипогликемия и брадикардия) могут возникнуть у плода и новорожденного. Если лечение β-блокаторами необходимо, то предпочтение следует отдавать β1-селективным β-адреноблокаторам.

Небиволол нельзя применять в период беременности, за исключением случаев, когда в этом есть несомненная необходимость. Если лечение небивололом считается необходимым, следует наблюдать за маточно-плацентарным кровообращением и ростом плода. При выявлении вредного влияния на беременность или плод следует рассмотреть вопрос о замене терапии. За новорожденным ребенком необходимо тщательно наблюдать. Симптомы гипогликемии и брадикардии, как правило, можно ожидать в течение первых трех дней.

Период кормления грудью.

Исследования на животных показали, что небиволол проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли это вещество в грудное молоко человека. Большинство β-блокаторов, в частности липофильные соединения — такие как небиволол и его активные метаболиты — в разной степени проникают в грудное молоко. Поэтому кормление грудью во время применения небиволола не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Фармакодинамические исследования показали, что Небитенз в дозе 5 мг не влияет на психомоторную функцию. Однако иногда возможно возникновение головокружения и ощущения усталости, что следует учитывать при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Режим дозирования

Эссенциальная артериальная гипертензия.

Взрослые:

Доза составляет 1 таблетку (5 мг небиволола) в сутки; желательно применять её всегда в одно и то же время суток. Гипотензивный эффект становится явным через 1–2 недели лечения, однако иногда оптимальное действие наблюдается только через 4 недели.

Комбинация с другими антигипертензивными средствами.

β-блокаторы можно применять как для монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными лекарственными средствами. На данный момент дополнительный антигипертензивный эффект наблюдался только при комбинации лекарственного средства Небитенз 5 мг с 12,5–25 мг гидрохлоротиазида.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Для пациентов с почечной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг в сутки. При необходимости суточную дозу можно увеличить до 5 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Данные о применении лекарственного средства пациентам с печеночной недостаточностью или нарушением функции печени ограничены. Поэтому применение Небитенза этим пациентам противопоказано.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов в возрасте старше 65 лет рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг в сутки. При необходимости её можно увеличить до 5 мг. Однако из-за недостаточного опыта применения лекарственного средства больным в возрасте старше 75 лет его применение требует осторожности и тщательного наблюдения за такими пациентами.

Хроническая сердечная недостаточность.

Лечение хронической сердечной недостаточности следует начинать с постепенного титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Это лекарственное средство следует назначать пациентам, у которых наблюдается хроническая сердечная недостаточность без эпизодов её острой декомпенсации в течение последних 6 недель. Рекомендуется, чтобы врач имел опыт в лечении хронической сердечной недостаточности. Пациенты, принимающие другие сердечно-сосудистые средства, включая диуретики и/или дигоксин и/или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или антагонисты рецепторов ангиотензина II, должны уже находиться на стабильной дозе этих препаратов в течение последних 2 недель до начала терапии лекарственным средством Небитенз.

Начальное титрование дозы следует проводить по следующей схеме, соблюдая интервалы от 1 до 2 недель и ориентируясь на переносимость дозы пациентом: 1,25 мг небиволола в сутки можно увеличить до 2,5 мг небиволола в сутки, затем до 5 мг 1 раз в сутки, а далее до 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг небиволола 1 раз в сутки. В начале лечения и при каждом повышении дозы пациент должен находиться под наблюдением опытного врача не менее 2 часов, чтобы убедиться в стабильности клинического состояния (особенно это касается артериального давления, частоты сердечных сокращений, нарушений проводимости миокарда, а также усиления симптомов сердечной недостаточности). Появление побочных явлений может помешать лечению с применением максимально рекомендованной дозы у всех пациентов. При необходимости уже достигнутую дозу можно поэтапно снова уменьшить или вновь к ней вернуться.

При усилении симптомов сердечной недостаточности или непереносимости лекарственного средства в фазе титрования дозы рекомендуется сначала уменьшить дозу небиволола или, при необходимости, немедленно отменить лекарственное средство (при развитии тяжелой гипотензии, усилении симптомов сердечной недостаточности с острым отеком лёгких, при развитии кардиогенного шока, симптоматической брадикардии или атриовентрикулярной блокады).

Как правило, лечение стабильной хронической сердечной недостаточности небивололом является длительным.

Лечение небивололом не следует прекращать внезапно, поскольку это может привести к временному усилению сердечной недостаточности. Если отмена лекарственного средства необходима, дозу следует постепенно уменьшать, снижая её вдвое с интервалом 1 неделя.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Поскольку титрование дозы до максимально переносимой осуществляется индивидуально, коррекция дозы при почечной недостаточности лёгкой и умеренной степени тяжести не требуется. Опыт применения лекарственного средства пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (уровень креатинина сыворотки крови ≥ 250 мкмоль/л) отсутствует, поэтому применение небиволола этим пациентам не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

По поводу применения лекарственного средства пациентам с печеночной недостаточностью имеются лишь ограниченные данные. В связи с этим применение лекарственного средства Небитенз этим пациентам противопоказано.

Пациенты пожилого возраста.

Поскольку титрование дозы до максимально переносимой осуществляется индивидуально, коррекция дозы не требуется.

Способ применения.

Пероральное применение.

Таблетки можно применять вместе с пищей.

Дети.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Небитенз детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные недоступны. Следовательно, применение детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не рекомендуется.

Передозировка.

При передозировке β-адреноблокаторов наблюдаются: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность. Лечение передозировки: промывание желудка, назначение активированного угля и слабительных средств. Может потребоваться искусственная вентиляция лёгких. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови. При необходимости проводится интенсивная терапия в условиях стационара: при брадикардии и повышенной ваготонии — введение атропина или метилатропина, при гипотензии и шоке — внутривенное введение плазмозаменителей и катехоламинов. Бета-блокирующее действие можно устранить путём медленного внутривенного введения изопреналина гидрохлорида, начиная с дозы 5 мкг/мин, или добутамина, начиная с дозы 2,5 мкг/мин, до достижения ожидаемого эффекта. В резистентных случаях изопреналин можно комбинировать с допамином. Если вышеуказанные меры не помогают, следует назначить глюкагон в дозе 50–100 мкг/кг; при необходимости инъекцию можно повторить в течение часа и, при необходимости, провести внутривенную инфузию глюкагона в дозе 70 мкг/кг/ч. В экстремальных случаях при резистентной к терапии брадикардии можно подключить искусственный водитель ритма.

Побочные реакции.

Побочные реакции при эссенциальной артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности приведены отдельно из-за различий патологических процессов, лежащих в основе этих заболеваний.

Эссенциальная артериальная гипертензия.

Кроме этого, сообщали о таких побочных реакциях, вызванных некоторыми β-адреноблокаторами: галлюцинации, психозы, спутанность сознания, похолодание/цианоз конечностей, синдром Рейно, сухость глаз и окуло-мукокутанная токсичность по практололовому типу.

Хроническая сердечная недостаточность.

Сведения о побочных реакциях у пациентов с сердечной недостаточностью были получены в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали пациенты, принимавшие небиволол, были брадикардия и головокружение. Сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях, которые, по крайней мере потенциально, были связаны с применением лекарственного средства, и которые рассматривались как характерные и значимые при лечении хронической сердечной недостаточности:

• ухудшение сердечной недостаточности;
• ортостатическая гипотензия;
• непереносимость лекарственного средства;
• АВ-блокада I степени;
• отеки нижних конечностей.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период применения лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работники здравоохранения просятся сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Специальные условия хранения не требуются.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Балканфарма – Дупница АД.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ул. Самоковское Шосе 3, Дупница, 2600, Болгария.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

НЕБИТЕНЗ

(NEBITENS)

Состав:

действующее вещество: небиволол;

1 таблетка содержит небиволола гидрохлорида 5,45 мг, что соответствует 5 мг небиволола;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, макрогол 6000, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью белого цвета, с поперечной риской для деления таблетки с одной стороны, с маркировкой «N5» — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные блокаторы β-адренорецепторов.

Код АТХ С07А В12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Небиволол — это рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволол) и
RSSS-небиволола (L-небиволол). Он сочетает два фармакологических действия:

• является конкурентным и селективным антагонистом β-рецепторов: этот эффект обусловлен SRRR-энантиомером (d-энантиомером);
• обладает умеренными вазодилатирующими свойствами за счёт взаимодействия с L-аргинином/оксидом азота.

Однократные и повторные дозы небиволола снижают частоту сердечных сокращений и артериальное давление в покое и при нагрузке как у лиц с нормальным артериальным давлением, так и у лиц с артериальной гипертензией. Антигипертензивный эффект сохраняется при длительном лечении.

В терапевтических дозах α-адренергический антагонизм не наблюдается.

При краткосрочном и длительном лечении небивололом у пациентов с артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление. Несмотря на снижение частоты сердечных сокращений, уменьшение сердечного выброса в покое и при нагрузке ограничено за счёт увеличения ударного объёма. Клиническое значение этих гемодинамических различий по сравнению с другими блокаторами β-адренорецепторов изучено недостаточно.

У пациентов с артериальной гипертензией небиволол повышает сосудистую реакцию на ацетилхолин (ACh), опосредованную монооксидом азота; у пациентов с дисфункцией эндотелия эта реакция снижена.

Известно, что в плацебо-контролируемых исследованиях по выживаемости и заболеваемости у пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью, продолжавшихся в среднем 20 месяцев, небиволол в составе стандартной терапии существенно удлинял время до наступления смерти или госпитализации по сердечно-сосудистым причинам (первичная конечная точка эффективности). Влияние небиволола не зависело от возраста, пола или фракции выброса левого желудочка у участников исследования. Преимущество в профилактике смертности от всех причин по сравнению с плацебо статистически значимо не достигалось. У пациентов, получавших небиволол, наблюдалось снижение частоты смертельных исходов. Эксперименты in vitro и in vivo на животных показали, что небиволол не обладает собственной симпатомиметической активностью. Эксперименты in vitro и in vivo на животных показали, что небиволол в фармакологических дозах не оказывает стабилизирующего влияния на мембраны. У здоровых добровольцев небиволол не оказывает существенного влияния на переносимость максимальной нагрузки или выносливость.

Фармакокинетика.

После перорального приёма происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров небиволола. Пища не влияет на всасывание небиволола, поэтому его можно принимать во время еды или независимо от приёма пищи.

Небиволол полностью метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола происходит путём ациклического или ароматического гидроксилирования, N-деалкилирования и глюкуронирования; кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола путём гидроксилирования подвержен генетическому окислительному полиморфизму, зависящему от CYP2D6. Биодоступность перорально применяемого небиволола составляет 12 % у лиц с быстрым метаболизмом и почти полная — у лиц с медленным метаболизмом. При достижении стационарного состояния (steady-state) и при одинаковой дозе максимальная концентрация в плазме неизменённого небиволола у лиц с медленным метаболизмом примерно в 23 раза выше, чем у лиц с быстрым метаболизмом. Если учитывать сумму неизменённого препарата и его активных метаболитов, разница максимальной концентрации в плазме крови составляет от 1,3 до 1,4 раз. В связи с различиями в степени метаболизма дозу препарата Небитенз следует корректировать всегда в зависимости от индивидуальных потребностей пациента: таким образом, лицам с медленным метаболизмом могут потребоваться более низкие дозы.

У лиц с быстрым метаболизмом значения периода полувыведения энантиомеров небиволола в среднем составляют 10 часов. У лиц с медленным метаболизмом эти значения в 3–5 раз выше. У лиц с быстрым метаболизмом концентрация RSSS-энантиомера несколько выше, чем концентрация SRRR-энантиомера. У лиц с медленным метаболизмом эта разница больше.

У лиц с быстрым метаболизмом значения периода полувыведения гидроксиметаболитов обоих энантиомеров в среднем составляют 24 часа, а у лиц с медленным метаболизмом эти значения примерно в 2 раза выше.

Стационарный уровень в плазме крови у большинства пациентов с быстрым метаболизмом достигается в течение 24 часов, для гидроксиметаболитов — в течение нескольких дней.

Концентрация в плазме крови, соответствующая дозе от 1 до 30 мг небиволола, пропорциональна дозе. Возраст человека не влияет на фармакокинетику небиволола.

В плазме крови оба энантиомера преимущественно связываются с альбумином. Связывание с белками плазмы для SRRR-небиволола составляет 98,1 %, а для RSSS-небиволола — 97,9 %.

Через неделю после применения 38 % дозы выводится с мочой и 48 % — с калом. Выведение неизменённого небиволола почками составляет менее 0,5 % дозы.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная артериальная гипертензия. Хроническая сердечная недостаточность лёгкой или умеренной степени тяжести в качестве дополнения к стандартным методам лечения у пациентов в возрасте от 70 лет.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, указанному в разделе «Состав»;
• печеночная недостаточность или нарушения функции печени;
• острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсации сердечной недостаточности, требующие внутривенного введения действующих веществ с положительным инотропным эффектом.

Кроме того, как и другие β-блокаторы, Небитенз противопоказан при:

• синдроме слабости синусового узла, включая синоатриальную блокаду;
• АВ-блокаде II–III степени (без искусственного водителя ритма);
• бронхоспазме и бронхиальной астме в анамнезе;
• необработанной феохромоцитоме;
• метаболическом ацидозе;
• брадикардии (до начала лечения частота сердечных сокращений менее 60 ударов/мин);
• артериальной гипотензии (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст.);
• тяжёлых нарушениях периферического кровообращения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение не рекомендуется:

а) с антиаритмическими препаратами I класса (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон) — может усиливаться действие на АВ-проводимость и увеличиваться негативный инотропный эффект;

б) с антагонистами кальция типа верапамил/дилтиазем — негативное действие на АВ-проводимость и сократимость миокарда. Внутривенное введение верапамила пациентам, принимающим β-адреноблокаторы, может привести к значительной артериальной гипотензии и АВ-блокаде;

в) с гипотензивными препаратами центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин) — может привести к усилению сердечной недостаточности вследствие снижения частоты сердечных сокращений, ударного объёма и вазодилатации. При внезапной отмене, особенно перед завершением применения β-адреноблокаторов, вероятность повышения артериального давления (синдром отмены) может возрастать.

При одновременном применении следует соблюдать осторожность:

а) с антиаритмическими препаратами III класса (амиодарон) — может усиливаться влияние на АВ-проводимость;

б) с галогенированными летучими анестетиками — может подавляться рефлекторная тахикардия и повышаться риск артериальной гипотензии. Если пациент принимает Небитенз, об этом следует проинформировать анестезиолога;

в) с инсулином и пероральными антидиабетическими средствами — хотя Небитенз и не влияет на уровень глюкозы в крови, он может маскировать такие симптомы гипогликемии, как тахикардия и учащённое сердцебиение; одновременное применение бета-блокаторов с производными сульфонилмочевины повышает риск развития тяжёлой гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»);

г) с баклофеном (антиспастическое средство), амифостином (дополнительное противоопухолевое средство) — одновременное применение с антигипертензивными средствами может привести к значительному снижению артериального давления, поэтому дозу антигипертензивных средств необходимо соответствующим образом скорректировать.

При одновременном применении следует учитывать:

а) гликозиды наперстянки — замедляется АВ-проводимость, однако клинические исследования не выявили указаний на эту взаимодействие. Небиволол не влияет на кинетику дигоксина;

б) антагонисты кальция типа дигидропиридина (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин) — повышается риск артериальной гипотензии, а у пациентов с сердечной недостаточностью может ухудшиться насосная функция желудочков;

в) антипсихотические, антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, барбитураты, производные фенотиазина) — может повышаться антигипертензивное действие (принцип суммации эффектов);

г) нестероидные противовоспалительные средства — не влияют на антигипертензивное действие Небитенза;

д) симпатомиметики — могут противодействовать антигипертензивному действию β-адреноблокаторов. Действующие вещества с β-адренергическим действием могут привести к беспрепятственной α-адренергической активности симпатомиметиков, обладающих как α-, так и β-адренергическими эффектами (риск развития артериальной гипертензии, тяжёлой брадикардии и сердечной блокады).

Взаимодействия, обусловленные фармакокинетикой препарата:

• поскольку в процессе метаболизма небиволола участвует изофермент CYP2D6, совместное применение препаратов, подавляющих этот фермент (пароксетин, флуоксетин, тиоридазин, хинидин), повышает уровень небиволола в плазме крови и, таким образом, увеличивает риск возникновения чрезмерной брадикардии и других побочных реакций;
• циметидин повышает уровень небиволола в плазме крови, но без изменения клинической эффективности. Ранитидин не влияет на фармакокинетику небиволола;
• при условии, что Небитенз следует применять во время еды, а антацидное средство — между приёмами пищи, эти препараты можно назначать одновременно;
• при комбинированном применении небиволола с никардипином несколько повышались уровни концентраций обоих лекарственных средств в плазме без изменения клинической эффективности;
• одновременное применение алкоголя, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небиволола;
• небиволол не влияет на фармакодинамику и фармакокинетику варфарина.

Особенности применения.

К общим для β-адреноблокаторов относятся нижеперечисленные предупреждения и меры предосторожности.

Анестезия.

Продолжение β-блокады уменьшает риск нарушений сердечного ритма во время введения в наркоз и интубации. Если при подготовке к хирургическому вмешательству необходимо прервать β-блокаду, то β-адреноблокаторы следует отменить не менее чем за 24 часа до этого.

Применение отдельных анестетиков, вызывающих угнетение миокарда, требует осторожности. Возникновение вагусных реакций у пациента можно предотвратить внутривенным введением атропина.

Сердечно-сосудистая система.

Как правило, пациентам с нелеченной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) β-адреноблокаторы не следует назначать до тех пор, пока их состояние не станет стабильным.

Прекращать терапию β-адреноблокаторами у пациентов с ишемической болезнью сердца следует постепенно, в течение 1–2 недель. При необходимости, чтобы предотвратить обострение стенокардии, рекомендуется одновременно начать заместительную терапию.

β-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию. Если частота пульса в состоянии покоя снижается до 50–55 ударов в минуту и/или у пациента развиваются симптомы, указывающие на брадикардию, рекомендуется уменьшить дозу.

β-адреноблокаторы следует применять с осторожностью при лечении:

а) пациентов с нарушениями периферического кровообращения (болезнь или синдром Рейно, перемежающаяся хромота), поскольку может развиться обострение указанных заболеваний;

б) пациентов с атриовентрикулярной блокадой I степени в связи с негативным влиянием β-адреноблокаторов на проводимость сердца;

в) больных стенокардией Принцметала в связи с беспрепятственной вазоконстрикцией коронарных артерий, опосредованной через α-адренорецепторы: β-адреноблокаторы могут увеличивать частоту и продолжительность приступов стенокардии.

Комбинация небиволола с антагонистами кальция типа верапамила и дилтиазема, с антиаритмическими средствами I группы, а также с гипотензивными средствами центрального действия вообще не рекомендуется (подробную информацию см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Обмен веществ и эндокринная система.

Небитенз не влияет на уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом. Несмотря на это, необходимо соблюдать осторожность при его применении у пациентов этой категории, поскольку небиволол может маскировать некоторые симптомы гипогликемии (тахикардия, усиленное сердцебиение). Бета-блокаторы могут дополнительно повышать риск тяжелой гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины. Больным сахарным диабетом следует рекомендовать тщательно контролировать уровень глюкозы в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). β-адреноблокаторы могут маскировать симптомы тахикардии при гиперфункции щитовидной железы. Внезапное прекращение терапии может усилить эти симптомы.

Дыхательная система.

Пациентам с хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей β-адреноблокаторы следует применять с осторожностью, поскольку может усиливаться сужение дыхательных путей.

Другое.

Больным с анамнезом псориаза β-адреноблокаторы следует назначать только после тщательного взвешивания.

β-адреноблокаторы могут повышать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций.

В начале лечения хронической сердечной недостаточности небивололом необходим регулярный мониторинг состояния больного. Информацию о способе применения и дозах см. в разделе «Способ применения и дозы».

Без острой необходимости не следует резко прекращать лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственное средство содержит лактозу. Лекарственное средство Небитенз не следует применять больным со врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Небиволол обладает фармакологическими эффектами, которые негативно влияют на беременность и/или плод/новорожденного. В целом, β-адреноблокаторы уменьшают кровообращение в плаценте, что связано с задержкой роста, внутриутробной смертью, выкидышем и преждевременными родами. Побочные эффекты (например, гипогликемия и брадикардия) могут возникнуть у плода и новорожденного. Если лечение β-блокаторами необходимо, то предпочтение следует отдавать β1-селективным β-адреноблокаторам.

Небиволол нельзя применять в период беременности, за исключением случаев, когда в этом есть несомненная необходимость. Если лечение небивололом считается необходимым, следует наблюдать за маточно-плацентарным кровообращением и ростом плода. При выявлении вредного влияния на беременность или плод следует рассмотреть вопрос об альтернативной терапии. За новорожденным ребенком необходимо тщательно наблюдать. Симптомы гипогликемии и брадикардии, как правило, можно ожидать в течение первых трех дней.

Период кормления грудью.

Исследования на животных показали, что небиволол проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли это вещество в грудное молоко человека. Большинство β-блокаторов, в частности липофильные соединения — такие как небиволол и его активные метаболиты — проникают в грудное молоко, хотя и в разной степени. Поэтому кормление грудью во время применения небиволола не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Исследования фармакодинамики показали, что Небитенз в дозе 5 мг не влияет на психомоторную функцию. Однако иногда возможно возникновение головокружения и ощущения усталости, что следует учитывать при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Режим дозирования

Эссенциальная артериальная гипертензия.

Взрослые:

Доза составляет 1 таблетку (5 мг небиволола) в сутки; желательно применять её всегда в одно и то же время суток. Гипотензивный эффект становится заметным через 1–2 недели лечения, однако в некоторых случаях оптимальное действие наблюдается только через 4 недели.

Комбинация с другими антигипертензивными средствами.

β-блокаторы можно применять как для монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными лекарственными средствами. На данный момент дополнительный антигипертензивный эффект наблюдался только при сочетании препарата Небитенз 5 мг с 12,5–25 мг гидрохлоротиазида.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Для пациентов с почечной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг в сутки. При необходимости суточную дозу можно увеличить до 5 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Данные о применении препарата пациентам с печеночной недостаточностью или нарушением функции печени ограничены. Поэтому применение Небитенза этим пациентам противопоказано.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов в возрасте старше 65 лет рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг в сутки. При необходимости её можно увеличить до 5 мг. Однако из-за недостаточного опыта применения препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет его применение требует осторожности и тщательного наблюдения за такими пациентами.

Хроническая сердечная недостаточность.

Лечение хронической сердечной недостаточности следует начинать с постепенного титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Препарат следует назначать пациентам, у которых наблюдается хроническая сердечная недостаточность без эпизодов её острой декомпенсации в течение последних 6 недель. Рекомендуется, чтобы врач имел опыт в лечении хронической сердечной недостаточности. Пациенты, принимающие другие сердечно-сосудистые средства, включая диуретики и/или дигоксин и/или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или антагонисты рецепторов ангиотензина II, должны иметь стабильную дозу этих препаратов в течение последних 2 недель до начала терапии препаратом Небитенз.

Начальное титрование дозы следует проводить по следующей схеме, соблюдая интервалы от 1 до 2 недель и ориентируясь на переносимость дозы пациентом: 1,25 мг небиволола в сутки можно увеличить до 2,5 мг небиволола в сутки, затем до 5 мг 1 раз в сутки, а далее до 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг небиволола 1 раз в сутки. В начале лечения и при каждом повышении дозы пациент должен находиться под наблюдением опытного врача не менее 2 часов, чтобы убедиться в стабильности клинического состояния (особенно это касается артериального давления, частоты сердечных сокращений, нарушений проводимости миокарда, а также усиления симптомов сердечной недостаточности). Появление побочных явлений может помешать достижению максимальной рекомендованной дозы у всех пациентов. При необходимости уже достигнутую дозу можно поэтапно снова уменьшить или вновь к ней вернуться.

При усилении симптомов сердечной недостаточности или непереносимости препарата в фазе титрования дозу небиволола рекомендуется сначала уменьшить или, при необходимости, немедленно отменить препарат (при появлении тяжелой гипотензии, усилении симптомов сердечной недостаточности с острым отеком лёгких, при развитии кардиогенного шока, симптоматической брадикардии или атриовентрикулярной блокады).

Как правило, лечение стабильной хронической сердечной недостаточности небивололом является длительным.

Лечение небивололом не следует прекращать внезапно, поскольку это может привести к временному усилению сердечной недостаточности. Если отмена препарата необходима, дозу следует постепенно уменьшать, снижая её вдвое с интервалом 1 неделя.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Поскольку титрование дозы до максимально переносимой осуществляется индивидуально, коррекция дозы при почечной недостаточности лёгкой и умеренной степени тяжести не требуется. Опыт применения препарата у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (уровень креатинина сыворотки крови ≥ 250 мкмоль/л) отсутствует, поэтому применение небиволола этим пациентам не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Данные о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. В связи с этим применение препарата Небитенз этим пациентам противопоказано.

Пациенты пожилого возраста.

Поскольку титрование дозы до максимально переносимой осуществляется индивидуально, коррекция дозы не требуется.

Способ применения.

Пероральное применение.

Таблетки можно принимать вместе с едой.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата Небитенз детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные недоступны. Следовательно, применение детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не рекомендуется.

Передозировка.

При передозировке β-адреноблокаторов наблюдаются: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность. Лечение передозировки: промывание желудка, назначение активированного угля и слабительных средств. Может потребоваться искусственная вентиляция лёгких. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови. При необходимости проводится интенсивная терапия в условиях стационара: при брадикардии и повышенной ваготонии — введение атропина или метилатропина, при гипотензии и шоке — внутривенное введение плазмозаменителей и катехоламинов. Бета-блокирующее действие можно устранить путём медленного внутривенного введения изопреналина гидрохлорида, начиная с дозы 5 мкг/мин, или добутамина, начиная с дозы 2,5 мкг/мин, до достижения ожидаемого эффекта. В резистентных случаях изопреналин можно комбинировать с допамином. Если вышеуказанные меры не помогают, следует назначить глюкагон в дозе 50–100 мкг/кг, при необходимости — инъекцию можно повторить в течение часа и, при необходимости, провести внутривенную инфузию глюкагона в дозе 70 мкг/кг/ч. В крайних случаях при резистентной к терапии брадикардии можно подключить искусственный водитель ритма.

Побочные реакции.

Побочные реакции при эссенциальной артериальной гипертензии и при хронической сердечной недостаточности приведены отдельно из-за различий патологических процессов, лежащих в основе этих заболеваний.

Эссенциальная артериальная гипертензия.

Кроме этого, сообщали о следующих побочных реакциях, вызванных некоторыми β-адреноблокаторами: галлюцинации, психозы, спутанность сознания, похолодание/цианоз конечностей, синдром Рейно, сухость глаз и окуло-мукокутанная токсичность по типу прокталолола.

Хроническая сердечная недостаточность.

Сведения о побочных реакциях у пациентов с сердечной недостаточностью были получены во время плацебо-контролируемых клинических исследований. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали пациенты, принимавшие небиволол, были брадикардия и головокружение. Сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях, которые, по крайней мере потенциально, были связаны с применением лекарственного средства и рассматривались как характерные и значимые при лечении хронической сердечной недостаточности:

• ухудшение сердечной недостаточности;
• ортостатическая гипотензия;
• непереносимость лекарственного средства;
• АВ-блокада I степени;
• отеки нижних конечностей.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением пользы и риска лекарственного средства. Работники здравоохранения просятся сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Специальные условия хранения не требуются.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Актавис Лтд.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

БЛБ015-016, Промышленная зона Бюлебель, Зейтун, ZTN3000, Мальта.