Онорио

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОНОРИО (ONORIO)

Состав:

действующее вещество: nebivolol;

1 таблетка содержит небиволола 5 мг в форме небиволола гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые таблетки, формы четырехлистного клевера с одной стороны, выпуклые с другой стороны, с двумя перпендикулярно пересекающимися рисками с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа.

Селективные блокаторы β-адренорецепторов. Код АТХ С07А В12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Небиволол — это рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволол) и RSSS-небиволола (L-небиволол). Он сочетает два фармакологических действия:

• является конкурентным и селективным антагонистом β-адренорецепторов: этот эффект обусловлен SRRR-энантиомером (d-энантиомером);
• обладает умеренными вазодилатирующими свойствами за счёт взаимодействия с L-аргинином/оксидом азота.

Однократные и повторные дозы небиволола снижают частоту сердечных сокращений и артериальное давление в состоянии покоя и при нагрузке как у лиц с нормальным артериальным давлением, так и у лиц с артериальной гипертензией. Антигипертензивный эффект сохраняется при длительном лечении.

В терапевтических дозах α-адренергический антагонизм не наблюдается.

При кратковременном и длительном лечении небивололом у пациентов с артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление. Несмотря на снижение частоты сердечных сокращений, уменьшение сердечного выброса в состоянии покоя и при нагрузке ограничено за счёт увеличения ударного объёма. Клиническое значение этих гемодинамических различий по сравнению с другими β-адреноблокаторами пока недостаточно изучено.

У пациентов с артериальной гипертензией небиволол повышает опосредованную монооксидом азота реакцию сосудов на ацетилхолин (ACh); у пациентов с дисфункцией эндотелия эта реакция снижена.

В плацебо-контролируемом исследовании по выживаемости/заболеваемости с участием 2128 пациентов в возрасте ≥ 70 лет (средний возраст — 75,2 года) со стабильной хронической сердечной недостаточностью с сохранённой или сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) (средний показатель ФВЛЖ — 36 ± 12,3 %, с таким распределением: ФВЛЖ менее 35 % — у 56 % пациентов, ФВЛЖ 35–45 % — у 25 %, ФВЛЖ более 45 % — у 19 %), продолжавшемся в среднем 20 месяцев, небиволол в составе стандартной терапии как основное лекарственное средство достоверно удлинял время до наступления смерти или госпитализации по причине сердечно-сосудистой патологии (первичная конечная точка эффективности), снижая относительный риск на 14 % (абсолютное снижение — 4,2 %). Это снижение риска проявлялось через 6 месяцев лечения и сохранялось на протяжении всего периода терапии (средняя продолжительность — 18 месяцев). Влияние небиволола не зависело от возраста, пола или показателя фракции выброса левого желудочка у участников исследования. Преимущество в профилактике смертности от всех причин по сравнению с плацебо статистически значимо не достигнуто (абсолютное снижение — 2,3 %).

У пациентов, получавших небиволол, наблюдалось снижение частоты летальных исходов (4,1 % по сравнению с 6,6 %, относительное снижение — на 38 %).

Эксперименты in vitro и in vivo на животных показали, что небиволол не обладает собственной симпатомиметической активностью.

Эксперименты in vitro и in vivo на животных показали, что небиволол в фармакологических дозах не оказывает стабилизирующего действия на мембраны.

У здоровых добровольцев небиволол не оказывает существенного влияния на переносимость максимальной нагрузки или выносливость.

Имеющиеся доклинические и клинические данные не выявили негативного влияния небиволола на эректильную функцию у пациентов с гипертонической болезнью.

Фармакокинетика.

После перорального приёма происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров небиволола. Пища не влияет на всасывание небиволола, поэтому его можно принимать с пищей или независимо от приёма пищи.

Небиволол полностью метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола происходит путём ациклического или ароматического гидроксилирования, N-деалкилирования и глюкуронирования; кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола путём гидроксилирования подвержен генетическому окислительному полиморфизму, зависящему от CYP2D6. Биодоступность перорально применяемого небиволола составляет 12 % у лиц с быстрым метаболизмом и почти полная у лиц с медленным метаболизмом. При достижении стационарного состояния (steady-state) и при одинаковой дозе максимальная концентрация в плазме неизменённого небиволола у лиц с медленным метаболизмом примерно в 23 раза выше, чем у лиц с быстрым метаболизмом. Если учитывать сумму неизменённого препарата и его активных метаболитов, разница максимальной концентрации в плазме составляет от 1,3 до 1,4 раза. В связи с различиями в степени метаболизма дозу препарата ОНОРИО следует корректировать всегда в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, поэтому лицам с медленным метаболизмом могут потребоваться более низкие дозы.

У лиц с быстрым метаболизмом период полувыведения энантиомеров небиволола в среднем составляет 10 часов. У лиц с медленным метаболизмом он в 3–5 раз выше. У лиц с быстрым метаболизмом концентрация RSSS-энантиомера несколько выше, чем концентрация SRRR-энантиомера. У лиц с быстрым метаболизмом эта разница больше.

У лиц с быстрым метаболизмом период полувыведения гидроксиметаболитов обоих энантиомеров в среднем составляет 24 часа, а у лиц с медленным метаболизмом эти значения примерно в 2 раза выше.

Стационарный уровень в плазме у большинства пациентов с быстрым метаболизмом достигается в течение 24 часов, для гидроксиметаболитов — в течение нескольких дней.

Концентрация в плазме, соответствующая дозе от 1 до 30 мг небиволола, пропорциональна дозе. Возраст человека не влияет на фармакокинетику небиволола.

В плазме оба энантиомера преимущественно связываются с альбумином. Связывание с белками плазмы для SRRR-небиволола составляет 98,1 %, для RSSS-небиволола — 97,9 %.

Через неделю после применения 38 % дозы выводится с мочой и 48 % — с калом. Выведение неизменённого небиволола почками составляет менее 0,5 % дозы.

Доклинические данные по безопасности.

Доклинические данные, основанные на общепринятых исследованиях генотоксичности и канцерогенности, не выявили опасности для человека.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная артериальная гипертензия. Хроническая сердечная недостаточность лёгкой и умеренной степени тяжести — в качестве дополнения к стандартным методам лечения у пожилых пациентов (≥ 70 лет). Хроническая ишемическая болезнь сердца, лечение симптоматической, хронической ишемической болезни сердца.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата. Печеночная недостаточность или нарушение функции печени. Острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсации сердечной недостаточности, требующие внутривенного введения лекарственных средств с положительным инотропным эффектом. Синдром слабости синусового узла, включая синоаурикулярную блокаду, атриовентрикулярную блокаду II–III степени (без искусственного водителя ритма). Бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе. Нелеченая феохромоцитома. Метаболический ацидоз. Брадикардия (до начала лечения частота сердечных сокращений менее 60 ударов в мин). Артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст.), тяжёлые нарушения периферического кровообращения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не рекомендуется одновременное применение с антиаритмическими препаратами I группы (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон) — может усиливаться действие на АВ-проводимость и увеличиваться негативный инотропный эффект; с антагонистами кальция типа верапамила/дилтиазема — негативное действие на атриовентрикулярную (АВ) проводимость и сократимость миокарда. Внутривенное введение верапамила пациентам, получающим β-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и АВ-блокаде; с гипотензивными средствами центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин) — может развиваться ухудшение сердечной недостаточности вследствие снижения частоты сердечных сокращений, ударного объёма и вазодилатации. При резкой отмене, особенно перед завершением применения β-адреноблокаторов, вероятность повышения артериального давления (синдром отмены) может возрастать.

Одновременно с β-адреноблокаторами следует с осторожностью принимать антиаритмические препараты II группы (амиодарон) — может усиливаться влияние на АВ-проводимость, и галогенсодержащие летучие анестетики — может подавляться рефлекторная тахикардия и повышаться риск гипотензии. Если пациент принимает небиволол, об этом следует сообщить анестезиологу.

Инсулины и пероральные антидиабетические средства — хотя небиволол и не влияет на уровень глюкозы в крови, он может маскировать такие симптомы гипогликемии, как тахикардия и сердцебиение.

Баклофен, амифостин — одновременное применение с гипотензивными, вероятно, усиливает снижение артериального давления, поэтому доза антигипертензивных препаратов должна быть соответствующим образом скорректирована.

При совместном применении следует учитывать, что гликозиды наперстянки замедляют АВ-проводимость, однако клинические исследования не выявили указаний на эту взаимосвязь. Небиволол не влияет на кинетику дигоксина; антагонисты кальция типа дигидропиридинов (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, нимодипин, нитрендипин) повышают риск артериальной гипотензии, а у пациентов с сердечной недостаточностью могут ухудшать насосную функцию желудочков; антипсихотические препараты, антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, барбитураты, производные фенотиазина) могут усиливать антигипертензивное действие (принцип суммации эффектов); нестероидные противовоспалительные средства не влияют на антигипертензивное действие небиволола; симпатомиметики могут противодействовать антигипертензивному действию β-адреноблокаторов. Действующие вещества с β-адренергическим действием могут привести к беспрепятственной α-адренергической активности симпатомиметиков, обладающих как α-, так и β-адренергическими эффектами (риск развития артериальной гипертензии, тяжёлой брадикардии и сердечной блокады).

Взаимодействия, обусловленные фармакокинетикой препарата. Поскольку в метаболизме небиволола участвует изофермент CYP2D6, совместное применение препаратов, ингибирующих этот фермент (пароксетин, флуоксетин, тиоридазин, хинидин), повышает уровень небиволола в плазме и, таким образом, увеличивает риск развития выраженной брадикардии и других побочных реакций. Циметидин повышает уровень небиволола в плазме, но без изменения клинической эффективности. Ранитидин не влияет на фармакокинетику небиволола. При условии, что небиволол принимают во время еды, а антацидное средство — между приёмами пищи, оба препарата можно назначать для одновременного применения. При совместном применении небиволола и никардипина незначительно повышались концентрации обоих веществ в плазме без изменения клинической эффективности. Одновременное применение алкоголя, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небиволола. Небиволол не влияет на фармакокинетику варфарина.

Особенности применения.

Общими для блокаторов β-адренорецепторов являются следующие предупреждения и меры предосторожности.

Поддержание блокады β-адренорецепторов снижает риск нарушений сердечного ритма во время интубации и введения в наркоз. При подготовке к хирургическому вмешательству применение блокаторов β-адренорецепторов следует прекратить не менее чем за 24 часа. Осторожность требуется при применении отдельных анестетиков, вызывающих угнетение миокарда, таких как циклопропан, эфир или трихлорэтилен. Появление вагусных реакций у пациента можно предотвратить путем внутривенного введения атропина.

Как правило, пациентам с нелеченой хронической сердечной недостаточностью блокаторы β-адренорецепторов не следует назначать до тех пор, пока их состояние не станет стабильным.

Прекращать терапию блокаторами β-адренорецепторов у пациентов с ишемической болезнью сердца следует постепенно, в течение 1–2 недель. При необходимости, чтобы предотвратить обострение заболевания, рекомендуется одновременно начать лечение препаратом-заменителем.

Блокаторы β-адренорецепторов могут вызывать брадикардию. Если частота пульса в состоянии покоя снижается до 50–55 ударов в минуту и/или у пациента развиваются симптомы, указывающие на брадикардию, рекомендуется уменьшить дозу.

Блокаторы β-адренорецепторов следует применять с осторожностью при лечении: а) пациентов с нарушениями периферического кровообращения (синдром Рейно, перемежающаяся хромота), поскольку может развиться обострение указанных заболеваний; б) пациентов с атриовентрикулярной блокадой I степени в связи с негативным влиянием блокаторов β-адренорецепторов на проводимость; в) больных со стенокардией Принцметала вследствие беспрепятственной, опосредованной через α-адренорецепторы вазоконстрикции коронарных артерий (блокаторы β-адренорецепторов могут увеличивать частоту и продолжительность приступов стенокардии).

Небиволол не влияет на содержание глюкозы в крови у больных сахарным диабетом. Несмотря на это, необходимо соблюдать осторожность при его применении для лечения пациентов данной категории, поскольку небиволол может маскировать некоторые признаки гипогликемии, например тахикардию и усиленное сердцебиение.

Блокаторы β-адренорецепторов могут маскировать симптомы тахикардии при гиперфункции щитовидной железы. При резкой отмене терапии эти симптомы могут усилиться.

Пациентам с обструктивными заболеваниями дыхательных путей блокаторы β-адренорецепторов следует применять с осторожностью, поскольку может усилиться констрикция дыхательных путей.

Больным с псориазом в анамнезе β-адреноблокаторы назначать только после тщательного взвешивания ситуации.

Блокаторы β-адренорецепторов могут повышать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций.

Данный препарат содержит лактозу, поэтому его нельзя назначать больным с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Небиволол обладает фармакологическими эффектами, которые негативно влияют на беременность и/или плод/новорождённого. В целом β-адреноблокаторы уменьшают кровообращение в плаценте, что связано с задержкой роста, внутриутробной гибелью, выкидышами и преждевременными родами. Побочные эффекты (например, гипогликемия и брадикардия) могут возникнуть у плода и новорождённого. Если лечение β-блокаторами необходимо, предпочтение следует отдавать β1-селективным β-адреноблокаторам.

Небиволол нельзя применять в период беременности. Применение возможно только в случае несомненной необходимости. Если лечение небивололом считается необходимым, следует наблюдать за маточно-плацентарным кровообращением и ростом плода. При выявлении вредного влияния на беременность или плод следует рассмотреть вопрос об альтернативной терапии. За новорождённым/младенцем необходимо тщательно наблюдать. Симптомы гипогликемии и брадикардии, как правило, можно ожидать в течение первых трёх дней после рождения.

Период кормления грудью

Исследования на животных показали, что небиволол проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли это вещество в грудное молоко человека. Большинство β-блокаторов, в частности липофильные соединения (такие как небиволол и его активные метаболиты), в разной степени проникают в грудное молоко. Поэтому кормление грудью во время применения небиволола не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. Фармакологические исследования показали, что небиволол не влияет на психомоторную функцию. Следует учитывать, что иногда могут возникать головокружение и утомление.

Способ применения и дозы.

Эссенциальная артериальная гипертензия. Взрослым пациентам назначают по 5 мг (1 таблетка) небиволола в сутки. Препарат можно принимать во время еды, желательно в одно и то же время суток. Гипотензивный эффект проявляется через 1–2 недели лечения, однако в некоторых случаях оптимальное действие наблюдается только через 4 недели. ОНОРІО можно применять как для монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами. К настоящему времени дополнительный гипотензивный эффект отмечался только при его комбинации с 12,5–25 мг гидрохлоротиазида.

Пациенты с нарушением функции почек: рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг в сутки. При необходимости суточную дозу можно увеличить до 5 мг.

Пациенты с нарушением функции печени: опыт применения препарата у таких пациентов ограничен, поэтому применение небиволола противопоказано.

Пожилые пациенты: пациентам старше 65 лет рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг в сутки. При необходимости суточную дозу можно увеличить до 5 мг. Опыт применения препарата у пациентов старше 75 лет ограничен, поэтому при назначении препарата таким больным требуется осторожность и тщательный контроль.

Хроническая сердечная недостаточность. Лечение хронической сердечной недостаточности начинают с постепенного титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Препарат назначают пациентам с хронической сердечной недостаточностью при отсутствии эпизодов её острой декомпенсации в течение последних 6 недель. Лечащий врач должен иметь опыт лечения сердечной недостаточности. Пациентам, получающим другие сердечно-сосудистые средства (диуретики, дигоксин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II), необходимо иметь стабильную дозу этих препаратов в течение последних 2 недель перед началом лечения небивололом. Начальное титрование дозы следует проводить по следующей схеме с интервалами от 1 до 2 недель, ориентируясь на переносимость дозы пациентом: начальная доза 1,25 мг небиволола в сутки может быть увеличена до 5 мг в сутки, а затем до 10 мг один раз в сутки (таблетку ОНОРІО 5 мг можно разделить на 4 равные части). Максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг в сутки. В начале лечения и при каждом увеличении дозы пациент должен находиться под наблюдением опытного врача не менее 2 часов для обеспечения стабильности клинического состояния (особенно артериального давления, частоты сердечных сокращений, проводимости миокарда, а также усиления симптомов сердечной недостаточности). При необходимости достигнутую дозу можно поэтапно вновь уменьшить или вернуться к ней. При усилении симптомов сердечной недостаточности или непереносимости препарата в фазе титрования дозы рекомендуется сначала снизить дозу небиволола или, при необходимости, немедленно отменить препарат (при развитии тяжелой артериальной гипотензии, усилении симптомов сердечной недостаточности с острым отеком лёгких, при развитии кардиогенного шока, симптоматической брадикардии или атриовентрикулярной блокады). Как правило, лечение хронической сердечной недостаточности небивололом является длительным. Лечение небивололом не следует прекращать внезапно, поскольку это может привести к усилению симптомов сердечной недостаточности. Если отмена препарата необходима, дозу следует постепенно снижать, уменьшая её наполовину каждую неделю.

Хроническая ишемическая болезнь сердца.

Взрослые

Лечение хронической ишемической болезни сердца следует начинать с постепенного увеличения дозы до определения поддерживающей оптимальной дозы для каждого пациента.

Начальную дозу следует повышать каждые 1–2 недели в зависимости от переносимости: с 1,25 мг небиволола до 2,5 мг небиволола один раз в сутки, затем до 5 мг один раз в сутки, а затем до 10 мг один раз в сутки. Максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг небиволола один раз в сутки. Данные для особых групп пациентов относятся к пациентам как с ХСН, так и с ХИБС.

Пациенты с нарушением функции почек: при лёгкой и умеренной степени почечной недостаточности коррекция дозы не требуется, поскольку титрование дозы проводится индивидуально. Опыт применения препарата у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности (креатинин сыворотки ≥ 250 мкмоль/л) ограничен, поэтому назначение небиволола таким пациентам не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени: опыт применения препарата у таких пациентов ограничен, поэтому небиволол противопоказан.

Пожилые пациенты: поскольку титрование дозы проводится индивидуально, коррекция дозы не требуется.

Дети.

Исследования по применению препарата у детей и подростков не проводились, поэтому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность. Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля и слабительных средств. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови. При необходимости проводится интенсивная терапия в условиях стационара: при брадикардии и повышенной ваготонии — введение атропина, при артериальной гипотензии и шоке — внутривенное введение плазмозаменителей и катехоламинов. Бета-блокирующее действие можно устранить медленным внутривенным введением изопреналина гидрохлорида, начиная с дозы 5 мкг/мин, или добутамина, начиная с дозы 2,5 мкг/мин до достижения ожидаемого эффекта. В рефрактерных случаях изопреналин можно комбинировать с допамином. Если указанные меры не помогают, назначают глюкагон в дозе 50–100 мкг/кг, при необходимости инъекцию можно повторить в течение часа, а при необходимости — внутривенную инфузию глюкагона в дозе 70 мкг/кг/ч. В экстремальных случаях проводится искусственная вентиляция лёгких и подключение искусственного водителя ритма.

Побочные реакции.

Побочные реакции при эссенциальной артериальной гипертензии и при хронической сердечной недостаточности приведены отдельно из-за различий в основных заболеваниях, вызывающих эти состояния.

Эссенциальная артериальная гипертензия.

Сообщалось об отдельных случаях крапивницы.

Кроме этого, сообщалось о таких побочных реакциях, вызванных некоторыми β-адреноблокаторами: галлюцинации, психозы, спутанность сознания, похолодание/цианоз конечностей, синдром Рейно, сухость слизистой оболочки глаза и токсичность по типу прокталола.

Хроническая сердечная недостаточность. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали пациенты, получавшие небиволол, были брадикардия и головокружение. Ниже перечислены побочные реакции, потенциально связанные, по крайней мере, с применением небиволола, рассматривавшиеся как характерные и значимые при лечении хронической сердечной недостаточности: усиление симптомов сердечной недостаточности; ортостатическая гипотензия; атриовентрикулярная блокада I степени; отеки нижних конечностей, непереносимость лекарственного средства.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 2 (10 × 2), или по 3 (10 × 3), или по 6 (10 × 6), или по 9 (10 × 9) блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производители.

Первичная и вторичная упаковка, контроль, разрешение на выпуск серии:

Салютас Фарма ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Отто-фон-Гюрке-Аллее 1, 39179, Барлебен, Германия.

Первичная и вторичная упаковка, контроль, разрешение на выпуск серии:

Лек С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Подлипие, 16, Стрыков, 95-010, Польша.

ул. Доманьевская 50 С, Варшава, 02-672, Польша.