Onorio

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ONORIO (ONORIO)

Composizione:

principio attivo: nebivololo;

1 compressa contiene 5 mg di nebivololo sotto forma di nebivololo cloridrato;

eccipienti: sodio croscarmellosa, lattosio monoidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina, ipromellosa, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, a forma di quadrifoglio da un lato, bombate dall'altro lato, con due solchi perpendicolari su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico.

Blocchi selettivi dei recettori β-adrenergici. Codice ATC C07AB12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Nebivololo è un racemato costituito da due enantiomeri: nebivololo SRRR (d-nebivololo) e nebivololo RSSS (l-nebivololo). Combina due attività farmacologiche:

• è un antagonista competitivo e selettivo dei recettori β: questo effetto è attribuibile all'enantiomero SRRR (enantiomero d);
• possiede lievi proprietà vasodilatatorie dovute all'interazione con l'arginina-L/ossido nitrico.

Dosi singole e ripetute di nebivololo riducono la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa a riposo e sotto sforzo, sia in soggetti con pressione arteriosa normale che in soggetti con ipertensione arteriosa. L'effetto antipertensivo si mantiene durante un trattamento prolungato.

Alle dosi terapeutiche non si osserva antagonismo α-adrenergico.

Durante il trattamento a breve e a lungo termine con nebivololo in pazienti con ipertensione arteriosa si riduce la resistenza vascolare sistemica. Nonostante la riduzione della frequenza cardiaca, la diminuzione della gittata cardiaca a riposo e sotto sforzo è limitata grazie all'aumento della portata sistolica. Il significato clinico di questa differenza emodinamica rispetto ad altri bloccanti dei recettori β-adrenergici non è ancora sufficientemente chiarito.

In pazienti con ipertensione arteriosa, nebivololo aumenta la risposta vascolare all'acetilcolina (ACh), mediata dal monossido di azoto; in pazienti con disfunzione endoteliale questa risposta è ridotta.

In uno studio controllato con placebo sulla mortalità/morbilità, condotto su 2128 pazienti di età ≥ 70 anni (età media 75,2 anni) con insufficienza cardiaca cronica stabile con riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) o senza (valore medio di FEVS 36 ±12,3 %, con distribuzione: FEVS < 35 % nel 56 % dei pazienti, FEVS 35–45 % nel 25 % dei pazienti, FEVS > 45 % nel 19 % dei pazienti), della durata media di 20 mesi, nebivololo come trattamento aggiuntivo alla terapia standard ha significativamente prolungato il tempo fino al verificarsi di morte o ospedalizzazione per patologia cardiovascolare (endpoint primario di efficacia), riducendo il rischio relativo del 14% (riduzione assoluta del 4,2 %). Tale riduzione del rischio si è manifestata dopo 6 mesi di trattamento e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento (durata media 18 mesi). L'effetto di nebivololo non è risultato influenzato dall'età, dal sesso o dal valore della frazione di eiezione del ventricolo sinistro nei partecipanti allo studio. Il beneficio in termini di prevenzione della mortalità per tutte le cause, rispetto al placebo, non ha raggiunto la significatività statistica (riduzione assoluta del 2,3 %).

Nei pazienti trattati con nebivololo si è osservata una riduzione della frequenza di eventi fatali (4,1 % rispetto al 6,6 %, riduzione relativa del 38 %).

Esperimenti in vitro e in vivo condotti sugli animali hanno dimostrato che nebivololo non possiede attività simpaticomimetica intrinseca.

Esperimenti in vitro e in vivo condotti sugli animali hanno dimostrato che nebivololo, alle dosi farmacologiche, non ha effetto stabilizzante sulle membrane.

In volontari sani, nebivololo non ha un effetto significativo sulla tolleranza al carico massimo o sulla resistenza.

I dati preclinici e clinici disponibili non indicano che nebivololo abbia effetti negativi sulla funzione erettile nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale si verifica un rapido assorbimento di entrambi gli enantiomeri di nebivololo. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento di nebivololo; pertanto può essere assunto con o senza cibo.

Nebivololo viene completamente metabolizzato, in parte con formazione di metaboliti idrossilati attivi. Il metabolismo di nebivololo avviene attraverso idrossilazione alifatica o aromatica, dealchilazione N e glucuronidazione; inoltre, si formano glucuronidi dei metaboliti idrossilati. Il metabolismo di nebivololo tramite idrossilazione è soggetto a polimorfismo ossidativo genetico dipendente dal CYP2D6. La biodisponibilità orale di nebivololo è del 12 % nei soggetti con metabolismo rapido ed è quasi completa nei soggetti con metabolismo lento. Al raggiungimento dello stato stazionario (steady-state) e alla stessa dose, la concentrazione plasmatica massima di nebivololo invariato è circa 23 volte più alta nei soggetti con metabolismo lento rispetto a quelli con metabolismo rapido. Considerando la somma del farmaco invariato e dei suoi metaboliti attivi, la differenza nella concentrazione plasmatica massima è compresa tra 1,3 e 1,4 volte. A causa delle differenze nel grado di metabolismo, la dose del medicinale Onorio deve essere sempre adattata alle esigenze individuali del paziente; pertanto, soggetti con metabolismo lento potrebbero necessitare di dosi più basse.

Nei soggetti con metabolismo rapido, i valori della semivita degli enantiomeri di nebivololo sono mediamente di 10 ore. Nei soggetti con metabolismo lento, questi valori sono da 3 a 5 volte superiori. Nei soggetti con metabolismo rapido, la concentrazione dell'enantiomero RSSS è leggermente più alta rispetto a quella dell'enantiomero SRRR. Nei soggetti con metabolismo rapido, questa differenza è maggiore.

Nei soggetti con metabolismo rapido, i valori della semivita dei metaboliti idrossilati di entrambi gli enantiomeri sono mediamente di 24 ore, mentre nei soggetti con metabolismo lento questi valori sono circa il doppio.

Il livello stazionario in plasma viene raggiunto nella maggior parte dei pazienti con metabolismo rapido entro 24 ore, mentre per i metaboliti idrossilati entro alcuni giorni.

La concentrazione plasmatica, compresa tra 1 e 30 mg di nebivololo, è proporzionale alla dose. L'età non influenza la farmacocinetica di nebivololo.

Nel plasma, entrambi gli enantiomeri sono legati principalmente all'albumina. Il legame ai plasmaproteici è del 98,1 % per SRRR-nebivololo e del 97,9 % per RSSS-nebivololo.

Una settimana dopo l'assunzione, il 38 % della dose viene escreto con le urine e il 48 % con le feci. L'escrezione renale di nebivololo invariato è inferiore allo 0,5 % della dose.

Dati preclinici di sicurezza.

I dati preclinici, basati su studi standardizzati di genotossicità e cancerogenicità, non hanno evidenziato rischi per l'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa essenziale. Insufficienza cardiaca cronica di grado lieve e moderato – come terapia aggiuntiva ai trattamenti standard nei pazienti di età avanzata (≥ 70 anni). Malattia coronarica cronica, trattamento della malattia coronarica cronica sintomatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad altri componenti del medicinale. Insufficienza epatica o compromissione della funzionalità epatica. Insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno o episodi di scompenso cardiaco che richiedono somministrazione endovenosa di principi attivi con effetto inotropo positivo. Sindrome del nodo del seno, inclusa la blocco sino-atriale, blocco atrioventricolare di II–III grado (senza pacemaker artificiale). Broncospasmo e asma bronchiale in anamnesi. Feocromocitoma non trattato. Acidosi metabolica. Bradicardia (prima dell’inizio del trattamento, frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti al minuto). Ipertensione arteriosa (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg), gravi disturbi della circolazione periferica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non è raccomandato l’uso concomitante con farmaci antiaritmici di classe I (chinidina, idrochinidina, cibenzolina, flecainide, disopiramide, lidocaina, mexiletina, propafenone) – può potenziare l’effetto sulla conduzione AV e aumentare l’effetto inotropo negativo; con antagonisti del calcio di tipo verapamil/diltiazem – effetto negativo sulla conduzione atrioventricolare (AV) e sulla contrattilità miocardica. L’infusione endovenosa di verapamil in pazienti che assumono β-bloccanti può provocare una marcata ipotensione arteriosa e blocco AV; con farmaci ipotensivi ad azione centrale (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina) – può portare a un peggioramento dell’insufficienza cardiaca a causa della riduzione della frequenza cardiaca, del volume sistolico e della vasodilatazione. L’interruzione improvvisa, in particolare prima della sospensione del trattamento con β-bloccanti, può aumentare la probabilità di ipertensione arteriosa (sindrome da sospensione).

Con i β-bloccanti si deve procedere con cautela nell’assunzione concomitante di farmaci antiaritmici di classe II (amiodarone) – può potenziarsi l’effetto sulla conduzione AV; anestetici volatili alogenati – può essere soppressa la tachicardia riflessa e aumentare il rischio di ipotensione. Se il paziente assume nebivololo, l’anestesista deve essere informato.

Insulina e farmaci antidiabetici orali – sebbene il nebivololo non influenzi il livello di glucosio nel sangue, può mascherare sintomi di ipoglicemia come tachicardia e palpitazioni.

Baclofene, amifostina – l’uso concomitante con farmaci ipotensivi probabilmente aumenterà l’abbassamento della pressione sanguigna, pertanto la dose dei farmaci antipertensivi deve essere adeguatamente aggiustata.

Nell’uso concomitante si deve tenere in considerazione che i glicosidi digitalici rallentano la conduzione AV, tuttavia studi clinici non hanno evidenziato interazioni significative. Il nebivololo non influenza la cinetica del digossina; gli antagonisti del calcio di tipo diidropiridinico (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nimodipina, nitrendipina) aumentano il rischio di ipotensione arteriosa e, nei pazienti con insufficienza cardiaca, possono peggiorare la funzione di pompa dei ventricoli; farmaci antipsicotici, antidepressivi (antidepressivi triciclici, barbiturici, derivati della fenotiazina) possono aumentare l’effetto antipertensivo (principio di sommazione degli effetti); i farmaci antiinfiammatori non steroidei non influenzano l’effetto antipertensivo del nebivololo; i simpaticomimetici possono opporsi all’effetto antipertensivo dei β-bloccanti. I principi attivi con effetto β-adrenergico possono determinare un’attività α-adrenergica incontrollata dei simpaticomimetici che presentano sia effetti α- che β-adrenergici (rischio di sviluppare ipertensione arteriosa, bradicardia grave e blocco cardiaco).

Interazioni determinate dalla farmacocinetica del farmaco. Poiché nel metabolismo del nebivololo è coinvolto l’isoenzima CYP2D6, l’uso concomitante di farmaci che inibiscono questo enzima (paroxetina, fluoxetina, tioridazina, chinidina) aumenta il livello plasmatico di nebivololo e, di conseguenza, il rischio di bradicardia marcata e di altre reazioni avverse. La cimetidina aumenta il livello plasmatico di nebivololo senza alterare l’efficacia clinica. La ranitidina non influenza la farmacocinetica del nebivololo. Se il nebivololo viene assunto con i pasti e l’antiacido tra i pasti, i due farmaci possono essere prescritti per un uso concomitante. L’associazione di nebivololo e nicardipina determina un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambe le sostanze senza modificare l’efficacia clinica. L’assunzione concomitante di alcol, furosemide o idroclorotiazide non influenza la farmacocinetica del nebivololo. Il nebivololo non influenza la farmacocinetica della warfarina.

Caratteristiche di impiego.

I seguenti avvertenze e precauzioni sono comuni ai bloccanti dei recettori β-adrenergici.

Il mantenimento del blocco dei recettori β-adrenergici riduce il rischio di aritmie cardiache durante l'intubazione e l'induzione all'anestesia. Nella preparazione a un intervento chirurgico, l'uso dei bloccanti dei recettori β-adrenergici deve essere interrotto almeno 24 ore prima. È necessaria cautela nell'uso di alcuni anestetici che possono causare depressione del miocardio, come ciclopropano, etere o tricloroetilene. Le reazioni vagali nel paziente possono essere prevenute mediante somministrazione endovenosa di atropina.

In generale, ai pazienti con insufficienza cardiaca cronica non trattata non si devono somministrare bloccanti dei recettori β-adrenergici finché il loro stato non sia stabilizzato.

La terapia con bloccanti dei recettori β-adrenergici nei pazienti con cardiopatia ischemica deve essere interrotta gradualmente, cioè nell'arco di 1-2 settimane. Se necessario, per prevenire l'aggravamento della malattia, si raccomanda di iniziare contemporaneamente un trattamento con un farmaco sostitutivo.

I bloccanti dei recettori β-adrenergici possono causare bradicardia. Se la frequenza cardiaca a riposo scende a 50-55 battiti al minuto e/o se si sviluppano sintomi indicativi di bradicardia, si raccomanda di ridurre la dose.

I bloccanti dei recettori β-adrenergici devono essere utilizzati con cautela nel trattamento: a) di pazienti con disturbi della circolazione periferica (sindrome di Raynaud, claudicazione intermittente), poiché potrebbe verificarsi un peggioramento di tali condizioni; b) di pazienti con blocco atrioventricolare di primo grado a causa dell'effetto negativo dei bloccanti dei recettori β-adrenergici sulla conduzione; c) di pazienti con angina di Prinzmetal, a causa della vasocostrizione coronarica mediata indisturbata dai recettori α-adrenergici (i bloccanti dei recettori β-adrenergici possono aumentare la frequenza e la durata delle crisi di angina).

Nebivololo non influenza i livelli di glucosio nel sangue nei pazienti con diabete mellito. Nonostante ciò, è necessario prestare cautela nell'uso di questo farmaco in tali pazienti, poiché nebivololo può mascherare alcuni segni di ipoglicemia, come tachicardia e palpitazioni.

I bloccanti dei recettori β-adrenergici possono mascherare i sintomi di tachicardia associati all'iperfunzione della tiroide. Tali sintomi possono aggravarsi in seguito a una brusca interruzione del trattamento.

Nei pazienti con malattie ostruttive delle vie respiratorie, i bloccanti dei recettori β-adrenergici devono essere utilizzati con cautela poiché potrebbe verificarsi un aumento della costrizione delle vie aeree.

I bloccanti β-adrenergici devono essere prescritti ai pazienti con anamnesi di psoriasi solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

I bloccanti dei recettori β-adrenergici possono aumentare la sensibilità agli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche.

Questo medicinale contiene lattosio; pertanto non deve essere somministrato a pazienti con galattosemia familiare ereditaria, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Nebivololo ha effetti farmacologici che possono influire negativamente sulla gravidanza e/o sul feto/neonato. In generale, i β-bloccanti riducono la circolazione placentare, con conseguente ritardo della crescita, morte intrauterina, aborto e parto prematuro. Effetti indesiderati (ad esempio ipoglicemia e bradicardia) possono manifestarsi nel feto e nel neonato. Se il trattamento con β-bloccanti è necessario, è preferibile utilizzare β-bloccanti β1-selettivi.

Nebivololo non deve essere utilizzato durante la gravidanza. L'uso può essere considerato solo in caso di assoluta necessità. Se il trattamento con nebivololo è ritenuto necessario, è necessario monitorare attentamente la circolazione uteroplacentare e la crescita fetale. In caso di effetti dannosi sulla gravidanza o sul feto, si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo. Il neonato/il lattante deve essere attentamente monitorato. I sintomi di ipoglicemia e bradicardia possono generalmente manifestarsi nei primi tre giorni dopo la nascita.

Periodo di allattamento.

Studi sugli animali hanno dimostrato che nebivololo penetra nel latte materno. Non è noto se questa sostanza penetri nel latte materno umano. La maggior parte dei β-bloccanti, in particolare composti lipofili (come nebivololo e i suoi metaboliti attivi), penetrano in misura variabile nel latte materno. Pertanto, l'allattamento al seno durante il trattamento con nebivololo non è raccomandato.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto di questo medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Studi farmacologici hanno mostrato che nebivololo non influenza la funzione psicomotoria. Tuttavia, si deve considerare che occasionalmente possono verificarsi capogiri e affaticamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Ipertensione arteriosa essenziale. Nei pazienti adulti la dose è di 5 mg (1 compressa) di nebivololo al giorno. Il medicinale può essere assunto durante i pasti, preferibilmente alla stessa ora. L'effetto antipertensivo si manifesta dopo 1-2 settimane di trattamento, ma talvolta l'effetto ottimale si osserva solo dopo 4 settimane. Onorio può essere utilizzato sia come monoterapia che in combinazione con altri agenti antipertensivi. Finora, un effetto antipertensivo aggiuntivo è stato osservato soltanto in combinazione con 12,5-25 mg di idroclorotiazide.

Pazienti con insufficienza renale: la dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg al giorno. Se necessario, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 5 mg.

Pazienti con insufficienza epatica: l'esperienza nell'uso del medicinale in questi pazienti è limitata; pertanto, l'uso di nebivololo è controindicato.

Pazienti anziani: nei pazienti di età superiore a 65 anni, la dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg al giorno. Se necessario, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 5 mg. L'esperienza nell'uso del medicinale nei pazienti di età superiore a 75 anni è limitata; pertanto, in questi pazienti è necessaria cautela e un rigoroso controllo.

Insufficienza cardiaca cronica. Il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica inizia con un lento titolazione della dose fino al raggiungimento della dose di mantenimento ottimale individuale. Il medicinale viene prescritto a questi pazienti se l'insufficienza cardiaca cronica non ha presentato episodi di scompenso acuto negli ultimi 6 settimane. Il medico deve avere esperienza nel trattamento dell'insufficienza cardiaca. Nei pazienti che assumono altri farmaci cardiovascolari (diuretici, digossina, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II), la dose di questi farmaci deve essere stabilizzata da almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento con nebivololo. La titolazione iniziale della dose deve essere effettuata secondo lo schema seguente, rispettando intervalli di 1-2 settimane e valutando la tollerabilità della dose da parte del paziente: 1,25 mg di nebivololo al giorno possono essere aumentati fino a 5 mg al giorno e successivamente fino a 10 mg una volta al giorno (la compressa di Onorio 5 mg può essere divisa in 4 parti uguali). La dose massima raccomandata è di 10 mg al giorno. All'inizio del trattamento e ad ogni aumento della dose, il paziente deve rimanere sotto osservazione medica esperta per almeno 2 ore per assicurarsi che lo stato clinico rimanga stabile (in particolare pressione arteriosa, frequenza cardiaca, conduzione miocardica e peggioramento dei sintomi di insufficienza cardiaca). Se necessario, la dose raggiunta può essere nuovamente ridotta gradualmente o reintrodotta. In caso di peggioramento dei sintomi di insufficienza cardiaca o di intolleranza al medicinale durante la fase di titolazione, si raccomanda di ridurre inizialmente la dose di nebivololo o, se necessario, di interrompere immediatamente il trattamento (in caso di grave ipotensione arteriosa, peggioramento dei sintomi di insufficienza cardiaca con edema polmonare acuto, shock cardiogeno, bradicardia sintomatica o blocco atrioventricolare). Generalmente, il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica con nebivololo è prolungato. Il trattamento con nebivololo non deve essere interrotto bruscamente, poiché ciò potrebbe aggravare i sintomi di insufficienza cardiaca. Se l'interruzione del trattamento è necessaria, la dose deve essere ridotta gradualmente, dimezzandola ogni settimana.

Malattia coronarica cronica.

Adulti

Il trattamento della malattia coronarica cronica deve iniziare con un aumento graduale della dose fino al raggiungimento della dose di mantenimento ottimale per ciascun paziente.

La dose iniziale deve essere aumentata ogni 1-2 settimane in base alla tollerabilità, da 1,25 mg di nebivololo a 2,5 mg di nebivololo una volta al giorno, poi a 5 mg una volta al giorno e successivamente a 10 mg una volta al giorno. La dose massima raccomandata è di 10 mg di nebivololo una volta al giorno. I dati per gruppi di pazienti particolari si applicano sia ai pazienti con insufficienza cardiaca cronica che a quelli con malattia coronarica cronica.

Pazienti con insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose, poiché la titolazione avviene individualmente. L'esperienza nell'uso del medicinale nei pazienti con grave insufficienza renale (creatinina sierica ≥ 250 µmol/l) è limitata; pertanto, la prescrizione di nebivololo a questi pazienti non è raccomandata.

Pazienti con insufficienza epatica: l'esperienza nell'uso del medicinale in questi pazienti è limitata; pertanto, nebivololo è controindicato.

Pazienti anziani: poiché la titolazione della dose avviene individualmente, non è necessaria alcuna correzione della dose.

Popolazione pediatrica.

Non sono stati condotti studi sull'uso del medicinale nei bambini e negli adolescenti; pertanto, il medicinale non è raccomandato per questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Sintomi: bradicardia, ipotensione arteriosa, broncospasmo, insufficienza cardiaca acuta. Trattamento: lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo e lassativi. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia. Se necessario, si effettua terapia intensiva in ambiente ospedaliero: in caso di bradicardia e ipertonia vagale, somministrazione di atropina; in caso di ipotensione arteriosa e shock, somministrazione endovenosa di plasmaespansori e catecolammine. L'effetto beta-bloccante può essere contrastato con somministrazione endovenosa lenta di isoprenalina cloridrato, iniziando con una dose di 5 µg/min, oppure di dobutamina, iniziando con una dose di 2,5 µg/min, fino al raggiungimento dell'effetto desiderato. Nei casi resistenti, l'isoprenalina può essere combinata con la dopamina. Se le misure sopra indicate non sono efficaci, si somministra glucagone alla dose di 50-100 µg/kg; se necessario, l'iniezione può essere ripetuta entro un'ora e, se necessario, si può effettuare infusione endovenosa di glucagone alla dose di 70 µg/kg/ora. In casi estremi, si effettua ventilazione artificiale e si impianta un pacemaker temporaneo.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati nell'ipertensione arteriosa essenziale e nella insufficienza cardiaca cronica sono riportati separatamente a causa della differenza tra le patologie sottostanti a questi stati.

Ipertensione arteriosa essenziale.

Sono stati segnalati singoli casi di orticaria.

Inoltre sono state riportate le seguenti reazioni avverse associate ad alcuni β-bloccanti: allucinazioni, psicosi, confusione mentale, freddolosità/cianosi degli arti, sindrome di Raynaud, secchezza della mucosa oculare e tossicità di tipo praticololo.

Insufficienza cardiaca cronica. Le reazioni avverse più comuni riportate nei pazienti trattati con nebivololo sono state bradicardia e capogiri. Le seguenti reazioni avverse potenzialmente almeno in parte correlate all'uso di nebivololo sono state considerate rilevanti e caratteristiche nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica: peggioramento dei sintomi di insufficienza cardiaca; ipotensione ortostatica; blocco atrioventricolare di primo grado; edema degli arti inferiori; intolleranza al medicinale.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister; 2 (10 × 2), oppure 3 (10 × 3), oppure 6 (10 × 6), oppure 9 (10 × 9) blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttori.

Imballaggio primario e secondario, controllo, rilascio del lotto:

SALUTAS Pharma GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Germania.

Imballaggio primario e secondario, controllo, rilascio del lotto:

LEK d.d.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

ul. Podlipie 16, Strzegowo, 95-010 Polonia.

ul. Domaniewska 50 S, Varsavia, 02-672 Polonia.