Mildrocard-N

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO MILDROCARD-N

Composizione:

Principio attivo: 3-(2,2,2-trimetilidrazinio) propionato diidrato (meldronio);

1 ml di soluzione contiene 3-(2,2,2-trimetilidrazinio) propionato diidrato (meldronio) 100 mg;

Sostanza ausiliaria: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido limpido, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci che agiscono sul sistema cardiovascolare. Altri farmaci cardiologici.

Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La mildronato è un precursore della carnitina, un analogo strutturale del gamma-betabutirobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Effetto sulla biosintesi della carnitina.

La mildronato, inibendo reversibilmente la gamma-betabutirobetaina-idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente – le forme attivate degli acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina in condizioni di ischemia, si rallenta la beta-ossidazione degli acidi grassi e si ottimizza il consumo di ossigeno cellulare, si stimola l'ossidazione del glucosio e si ripristina il trasporto dell'ATP dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citosol). In pratica, le cellule vengono fornite di nutrienti e ossigeno e si ottimizza il consumo di tali sostanze.

D'altra parte, con l'aumento della biosintesi del precursore della carnitina, cioè la GBB, si attiva la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza vascolare periferica.

Con la diminuzione della concentrazione di mildronato, la biosintesi della carnitina riprende e all'interno delle cellule aumenta gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che la base dell'efficacia della mildronato sia l'aumento della tolleranza allo stress cellulare (in seguito alla variazione della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore in un'ipotetica sistema GBB-ergico.

È stata formulata l'ipotesi secondo cui nell'organismo esiste un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che assicura la trasmissione dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. A seguito dell'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico, e si trasforma in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta allo stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina si stimola la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

La mildronato, come precedentemente indicato, è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di «mediatore». Al contrario, la GBB-idrossilasi «non riconosce» la mildronato, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. Così, la mildronato, sostituendo il «mediatore» e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Effetto sul sistema cardiovascolare.

Studi sugli animali hanno dimostrato che la mildronato ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (inclusa protezione contro catecolammine ed alcol), è in grado di prevenire le aritmie e ridurre l'estensione dell'area di infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo).

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico della mildronato nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi anginosi, nonché la quantità di nitroglicerina utilizzata. Il farmaco mostra un'efficace azione antiaritmica nei pazienti con malattia coronarica (MCS) ed extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore si osserva nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCS.

La mildronato esercita un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Insufficienza cardiaca cronica.

In numerosi studi clinici è stata analizzata la funzione della mildronato nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica conseguente a MCS, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con insufficienza cardiaca.

Nel caso di insufficienza cardiaca grave, la mildronato deve essere utilizzata in combinazione con altri farmaci tradizionali per il trattamento dell'insufficienza cardiaca.

Effetto sul SNC.

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica della mildronato e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Il farmaco ha un'azione stimolante sul SNC: aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali e azione anti-stress – stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche.

È stato dimostrato che la mildronato è un farmaco efficace nella terapia complessa dei disturbi acuti e cronici della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). La mildronato normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività.

È stato studiato l'effetto della mildronato sul processo di riabilitazione dei pazienti con disturbi neurologici (dopo patologie dei vasi cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della valutazione dell'attività terapeutica della mildronato indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti di funzioni intellettive singole e complessive dopo l'assunzione del farmaco ha evidenziato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive nel periodo di convalescenza. È stato dimostrato che la mildronato migliora la qualità di vita nel periodo di recupero (principalmente grazie al ripristino della funzione fisica dell'organismo) e inoltre elimina i disturbi psicologici.

La mildronato esercita un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso: riduce i deficit neurologici nei pazienti nel periodo di recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e della patologia dei riflessi, regressione delle paresi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa e orale di mildronato.

Assorbimento

La biodisponibilità è del 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta immediatamente dopo l'infusione. Dopo somministrazione endovenosa ripetuta, la Cmax raggiunge 25,5 ± 3,63 µg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione singola e ripetuta di mildronato differisce, indicando un possibile accumulo del farmaco nel plasma.

Distribuzione

La mildronato si distribuisce rapidamente nei tessuti con elevata affinità cardiaca. La mildronato e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Studi sugli animali hanno dimostrato che la mildronato penetra nel latte materno.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo effettuati sugli animali sperimentali è stato stabilito che la mildronato viene metabolizzata principalmente nel fegato.

Eliminazione

L'escrezione renale è importante per l'eliminazione della mildronato e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo somministrazione endovenosa singola di dosi di mildronato di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, il tempo di dimezzamento iniziale di eliminazione della mildronato è compreso tra 5,56 e 6,55 ore, mentre il tempo di eliminazione finale è di 15,34 ore.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzione epatica e renale, in cui la biodisponibilità aumenta, è necessario ridurre la dose di mildronato.

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale, in cui la biodisponibilità aumenta, è necessario ridurre la dose di mildronato. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale della mildronato o dei suoi metaboliti (ad esempio 3-idrossimildronato) e la carnitina, che determina un aumento del clearance renale della carnitina. Non vi è un effetto diretto della mildronato, della GBB e della combinazione mildronato/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica, in cui la biodisponibilità aumenta, è necessario ridurre la dose di mildronato. Negli studi di tossicità su ratti, dopo somministrazione di mildronato in dosi superiori a 100 mg/kg, si è osservata colorazione gialla del fegato e denaturazione dei grassi. Studi istopatologici sugli animali dopo somministrazione di alte dosi di mildronato (400 mg/kg e 1600 mg/kg) hanno evidenziato accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica nell'uomo dopo somministrazione di alte dosi (400–800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini

Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di mildronato nei bambini (di età inferiore ai 18 anni); pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa delle seguenti patologie:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina pectoris stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I-III), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell'attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• nel periodo di recupero dopo eventi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al meldonio, aumento della pressione intracranica (in caso di alterato deflusso venoso, tumori intracranici), grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza d'uso). Età pediatrica. Gravidanza, periodo di allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a lunga durata d'azione e altri farmaci antianginosi (angina pectoris stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca). Può essere combinato anche con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l'effetto di farmaci contenenti trinitrato di glicerile, nifedipino, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L'assunzione contemporanea di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato la composizione degli acidi grassi nei globuli rossi.

L'uso del meldonio in combinazione con acido orotico per contrastare i danni provocati da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico addizionale.

Il meldonio aiuta a rimuovere le alterazioni cardiache indotte dall'azidotimidina (AZT) e agisce indirettamente sui processi di stress ossidativo indotti dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L'uso del meldonio in combinazione con azidotimidina o altri farmaci per il trattamento dell'AIDS ha un effetto positivo nel trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Nel test sulla perdita del riflesso di equilibrio indotta dall'etanolo, il meldonio ha ridotto la durata del sonno. Nel corso di crisi convulsive indotte da pentilentetrazolo, si è osservata una marcata attività anticonvulsivante del meldonio. A sua volta, l'uso, prima della terapia con meldonio, di un alfa2-bloccante (ioimbina) alla dose di 2 mg/kg e di un inibitore della sintasi dell'ossido di azoto (NO sintasi) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg blocca completamente l'effetto anticonvulsivante del meldonio.

Il sovradosaggio di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall'uso del meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dall'ifosfamide.

Il meldonio ha un'azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta dall'indinavir e della neurotossicità indotta dall'efavirenz.

Non deve essere usato in associazione con altri medicinali contenenti meldonio, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche particolari di impiego.

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica e/o renale di grado lieve o moderato anamnestico, è necessario adottare precauzioni durante l'uso del medicinale (è consigliato effettuare un monitoraggio della funzione epatica e/o renale).

L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e della sindrome coronarica instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il mildronato non è un farmaco di prima linea nel trattamento del sindrome coronarico acuto.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non sono disponibili studi adeguati sugli animali per valutare l'effetto del mildronato sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto; pertanto, il mildronato è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento.

I dati disponibili sugli animali indicano che il mildronato passa nel latte materno. Non è noto se il mildronato passi nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per neonati/lattanti; pertanto, il mildronato è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio d'uso.

Somministrare per via endovenosa. La somministrazione del medicinale non richiede una preparazione specifica prima dell'infusione. A causa dell'eventuale effetto stimolante, si raccomanda di somministrare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti

La dose è di 500 – 1000 mg (5 – 10 ml) al giorno per via endovenosa, da somministrare in un'unica somministrazione o suddivisa in due somministrazioni. La durata del trattamento è generalmente di 10 – 14 giorni, dopo di che il trattamento deve proseguire con una formulazione orale.

La durata del ciclo di trattamento è di 4 – 6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2 – 3 volte all'anno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Poiché il medicinale viene eliminato attraverso i reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata deve essere somministrata una dose inferiore di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata deve essere somministrata una dose inferiore di meldonio.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini (di età inferiore ai 18 anni); pertanto, l'uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il medicinale Mildrocard-N. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti collaterali che mettano in pericolo la vita.

In caso di ipotensione arteriosa possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di grave sovradosaggio è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L'emodialisi non ha un'importanza significativa in caso di sovradosaggio di meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base ai sistemi organici e alla frequenza di insorgenza secondo MedDRA: frequenti (≥ 1/100 a < 1/10), rari (≥ 1/10000 a < 1/1000).

Dal punto di vista del sistema immunitario: frequenti – reazioni allergiche; rari – ipersensibilità, inclusa dermatite allergica, orticaria, angioedema; reazioni anafilattiche fino allo shock.

Dal punto di vista psichico: rari – eccitazione, sensazione di paura, pensieri ossessivi, disturbi del sonno.

Dal punto di vista del sistema nervoso: frequenti – cefalea; rari – parestesia, tremore, ipoestesia, tinnito, vertigini, capogiri, alterazioni della deambulazione, stato presincopale, sincope.

Dal punto di vista cardiaco: rari – alterazioni del ritmo cardiaco, palpitazioni, tachicardia/tachicardia sinusale, fibrillazione atriale, aritmia, sensazione di disagio al torace/dolore toracico.

Dal punto di vista del sistema ematopoietico: rari – aumento/diminuzione della pressione arteriosa, crisi ipertensiva, emorragia, pallore.

Dal punto di vista dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: frequenti – infezioni delle vie respiratorie; rari – infiammazione alla gola, tosse, dispnea, apnea.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: frequenti – dispepsia; rari – disgeusia (sapore metallico in bocca), perdita di appetito, nausea, vomito, meteorismo, diarrea, dolore addominale, secchezza della bocca, ipersalivazione.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: rari – eruzioni cutanee, eruzioni generali/maculose/papulari, prurito.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e dei tessuti molli: rari – dolore alla schiena, debolezza muscolare, crampi muscolari.

Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario: rari – polaciuria.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: rari – debolezza generale, brividi, astenia, edema, edema del volto, edema delle gambe, sensazione di calore, sensazione di freddo, sudore freddo, reazioni nel sito di somministrazione, compreso dolore nel sito di somministrazione.

Esami di laboratorio: frequenti – dislipidemia, aumento dei livelli di proteina C-reattiva; rari – alterazioni nell’elettrocardiogramma (ECG), accelerazione del battito cardiaco, eosinofilia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell’uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Sconosciuta. Il medicinale non deve essere miscelato nello stesso siringa con altri farmaci.

Confezione.

5 ml in fiale di polietilene n. 10 in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «FARMASEL».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 07408, oblast’ di Kiev, distretto di Brovary, villaggio di Kvítneve, via Pryrizna, 3