ML-Card

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ML-Card

Composizione:

Principio attivo:

1 ml di soluzione contiene meldonio diidrato (meldonio) – 100 mg;

Eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Altri farmaci cardiologici. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meldonio è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-butirobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Effetto sulla biosintesi della carnitina.

Meldonio, inibendo reversibilmente la gamma-butirobetaina-idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente – le forme attivate di acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Quando la concentrazione di carnitina si riduce in condizioni di ischemia, la beta-ossidazione degli acidi grassi viene rallentata e il consumo di ossigeno nelle cellule viene ottimizzato, viene stimolata l'ossidazione del glucosio e viene ripristinato il trasporto dell'adenosintrifosfato (ATP) dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citosol). In pratica, le cellule vengono fornite di nutrienti e ossigeno e il consumo di tali sostanze viene ottimizzato.

A sua volta, quando aumenta la biosintesi del precursore della carnitina, ovvero della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza periferica dei vasi.

Quando la concentrazione di meldonio diminuisce, la biosintesi della carnitina riprende ad aumentare e progressivamente aumenta la quantità di acidi grassi all'interno delle cellule.

Si ritiene che il fondamento dell'efficacia del meldonio sia l'aumento della tolleranza cellulare allo stress (in seguito alla variazione della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore nel sistema ipotetico GBB-ergico.

È stata avanzata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che assicura la trasmissione dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. A seguito dell'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico, e si trasforma in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nei testicoli, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta allo stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Quando la concentrazione di carnitina diminuisce, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

Come precedentemente indicato, il meldonio è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di mediatore. Al contrario, la GBB-idrossilasi non riconosce il meldonio, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. In tal modo, il meldonio, sostituendo il mediatore e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Effetto sul sistema cardiovascolare.

Negli studi sugli animali è stato stabilito che il meldonio ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (inclusa contro catecolammine ed alcol), è in grado di prevenire le aritmie e ridurre l'area dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo).

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico di meldonio nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi anginosi, nonché la quantità di nitroglicerina utilizzata. Il farmaco esercita un marcato effetto antiaritmico nei pazienti con malattia coronarica (MCI) e extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore è osservato nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCI.

Il meldonio esercita un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Scompenso cardiaco cronico.

In numerosi studi clinici è stata analizzata la funzione del meldonio nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico conseguente a MCI, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio specifico condotto presso istituti cardiologici della Lettonia e di Tomsk è stata verificata l'efficacia del meldonio nello scompenso cardiaco di grado di gravità medio, di classe funzionale I–III secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA). Sotto l'effetto della terapia con meldonio, il 59–78% dei pazienti che all'inizio avevano uno scompenso cardiaco di classe funzionale II sono stati spostati nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso di meldonio migliora la funzione inotropa del miocardio e aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliorando la qualità della vita dei pazienti, senza causare effetti collaterali gravi.

Nel caso di scompenso cardiaco grave, il meldonio deve essere utilizzato in combinazione con altri farmaci tradizionali per il trattamento dell'insufficienza cardiaca.

Effetto sul SNC.

Negli esperimenti sugli animali è stato dimostrato l'effetto antipossico del meldonio e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche, aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Al meldonio è propria un'azione stimolante sul SNC – aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle risposte comportamentali, nonché un'azione anti-stress – stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche.

È stato dimostrato che il meldonio è un farmaco efficace nella terapia complessa dei disturbi acuti e cronici della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). Il meldonio normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività.

È stato studiato l'effetto del meldonio sul processo di riabilitazione dei pazienti con deficit neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della valutazione dell'attività terapeutica del meldonio indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di recupero.

Analizzando i cambiamenti di funzioni intellettive singole e complessive dopo l'uso del farmaco, si è osservato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive nel periodo di recupero.

È stato stabilito che il meldonio migliora la qualità della vita nel periodo di convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo) ed elimina i disturbi psicologici.

Il meldonio esercita un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, riducendo i disturbi nei pazienti con deficit neurologico nel periodo di recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e della patologia dei riflessi, regressione delle paresi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa e orale di meldonio.

Assorbimento

La biodisponibilità è del 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) si raggiunge immediatamente dopo l'infusione. Dopo somministrazione endovenosa di dosi ripetute, la Cmax raggiunge 25,5 ± 3,63 mcg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione singola e ripetuta di meldonio differisce, indicando un possibile accumulo del farmaco nel plasma.

Distribuzione

Il meldonio si distribuisce rapidamente nei tessuti con elevata affinità cardiaca. Il meldonio e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che il meldonio penetra nel latte materno.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo effettuati sugli animali sperimentali è stato stabilito che il meldonio viene principalmente metabolizzato nel fegato.

Eliminazione

L'eliminazione renale ha un ruolo significativo nell'espulsione del meldonio e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo somministrazione endovenosa singola di dosi di meldonio di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, la semivita iniziale di eliminazione del meldonio è di 5,56–6,55 ore, mentre la semivita finale di eliminazione è di 15,34 ore.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e renale, nei quali aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonio.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, nei quali aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonio. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale di meldonio o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimeldonio) e la carnitina, con conseguente aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è alcun effetto diretto di meldonio, GBB o della combinazione meldonio/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, nei quali aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonio. Negli studi di tossicità sui ratti con dosi di meldonio superiori a 100 mg/kg è stata osservata colorazione gialla del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali dopo somministrazione di alte dosi di meldonio (400 mg/kg e 1600 mg/kg) è stato osservato accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400–800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione di grassi nelle cellule epatiche.

Bambini

Non vi sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa delle seguenti malattie:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I–III), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell'attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• nel periodo di recupero dopo eventi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio e/o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterazione del deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sull'efficacia e sicurezza d'uso).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a lunga durata d'azione e altri farmaci antianginosi (angina stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca).

Può essere combinato anche con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l'effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipina, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L'assunzione contemporanea di preparati di ferro e meldonio nei pazienti con anemia da carenza di ferro migliora la composizione degli acidi grassi negli eritrociti.

L'uso combinato di meldonio con acido orotico per eliminare i danni causati da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico addizionale.

Il meldonio aiuta a rimuovere le alterazioni cardiache indotte dall'azidotimidina (AZT) e influisce indirettamente sulle reazioni da stress ossidativo causate dall'AZT, che portano alla disfunzione mitocondriale. L'uso del meldonio in combinazione con l'AZT o altri farmaci per il trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) ha un effetto positivo nel trattamento dell'AIDS.

Nel test sulla perdita del riflesso di equilibrio indotta dall'etanolo, il meldonio riduce la durata del sonno. Nel caso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, si osserva un marcato effetto anticonvulsivante del meldonio. Al contrario, se prima del trattamento con meldonio viene somministrato il bloccante alfa2-adrenergico yohimbina alla dose di 2 mg/kg e l'inibitore della sintasi dell'ossido nitrico (NO-sintasi) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg, l'effetto anticonvulsivante del meldonio viene completamente bloccato.

Un sovradosaggio di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina causata dall'uso del meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dall'ifosfamide.

Il meldonio esercita un'azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta dall'indinavir e della neurotossicità indotta dall'efavirenz.

Non somministrare il medicinale in associazione con altri farmaci contenenti meldonio, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso.

In caso di pazienti con compromissione epatica o renale da lieve a moderata in anamnesi, è necessario adottare cautela durante l'uso del medicinale (è necessario effettuare un controllo della funzionalità epatica e/o renale). L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e della sindrome coronarica instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il mildronato non è un farmaco di prima linea nel sindrome coronarico acuto.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili studi sufficienti sugli animali per valutare l'effetto del mildronato sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto; pertanto, il mildronato è controindicato durante la gravidanza.

Periodo di allattamento

I dati disponibili sugli animali indicano che il mildronato passa nel latte materno. Non è noto se il mildronato passi nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, il mildronato è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nel guidare veicoli a motore o nell'utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il farmaco viene somministrato per via endovenosa. Non è richiesta una particolare preparazione del medicinale prima della somministrazione.

A causa dell’eventuale effetto stimolante, si raccomanda di somministrare il farmaco nella prima metà della giornata.

Adulti

La dose è di 500–1000 mg (5–10 ml) per via endovenosa, somministrata in un’unica somministrazione oppure suddivisa in due somministrazioni. La durata del trattamento è generalmente di 10–14 giorni, dopo di che il trattamento viene proseguito con la forma farmaceutica orale.

La durata del ciclo di trattamento è di 4–6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2–3 volte all’anno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Poiché il farmaco viene eliminato dall’organismo attraverso i reni, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale da lieve a moderata si deve somministrare una dose inferiore di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata si deve somministrare una dose inferiore di meldonio.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell’uso di meldonio nei bambini (di età inferiore a 18 anni); pertanto, l’uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con meldonio. Il farmaco è poco tossico e non provoca effetti collaterali pericolosi.

In caso di ipotensione arteriosa possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di grave sovradosaggio è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L’emodialisi non ha un’importanza significativa nel caso di sovradosaggio di meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa secondo MedDRA: frequenti (≥ 1/100 a < 1/10), rari (≥ 1/10000 a < 1/1000).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing:

* Effetti indesiderati osservati in precedenti studi clinici non controllati.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

5 ml in fiale di vetro incolore trasparente.

5 o 10 fiale per confezione; 5 fiale in blister, 1 o 2 blister per confezione.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.R.L. «BIOLIK FARMACEUTICI».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Sede legale:

Ucraina, 61070, Oblast’ di Kharkiv, città di Kharkiv, Pomirky, 70.

Indirizzo del luogo di esercizio dell'attività:

Ucraina, 61070, Oblast’ di Kharkiv, città di Kharkiv, Pomirky-70, edificio s/n.

Data dell'ultima revisione.