MetonaT®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MetonaT® (METONAT)

Composizione:

principio attivo: metonat (3-(2,2,2-trimetilidrazinio) propionato diidrato);

5 ml di soluzione (1 fiala) contengono 500 mg di metonat (3-(2,2,2-trimetilidrazinio) propionato diidrato);

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Altri farmaci cardiologici. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

MetonaT® (3-(2,2,2-trimetilidrazinio) propionato diidrato) è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-betainobutirrina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Influenza sulla biosintesi della carnitina

MetonaT® (3-(2,2,2-trimetilidrazinio) propionato diidrato), inibendo reversibilmente la gamma-betainobutirrina idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente – le forme attivate degli acidi grassi non ossidati. In tal modo, si previene il danno alle membrane cellulari.

Nelle condizioni di ischemia, la riduzione della concentrazione di carnitina ritarda la beta-ossidazione degli acidi grassi e ottimizza il consumo di ossigeno nelle cellule, stimolando l'ossidazione del glucosio e ripristinando il trasporto dell'ATP dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di consumo (citosol). Di fatto, le cellule vengono fornite di nutrienti e ossigeno e si ottimizza il consumo di tali sostanze.

D'altro canto, con l'aumento della biosintesi del precursore della carnitina, ovvero della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza vascolare periferica.

Con la riduzione della concentrazione di MetonaT®, la biosintesi della carnitina riprende ad aumentare e all'interno delle cellule aumenta gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che il fondamento dell'efficacia di MetonaT® sia l'aumento della tolleranza allo stress cellulare (in seguito alla variazione della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore in un'ipotetica sistema GBB-ergico

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che assicura la trasmissione dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. A seguito dell'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico e trasformandosi in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove si trasforma in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta a uno stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

MetonaT®, come precedentemente indicato, è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di "mediatore". Al contrario, la GBB-idrossilasi "non riconosce" MetonaT®, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. In tal modo, MetonaT®, sostituendo il "mediatore" e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Influenza sul sistema cardiovascolare

Negli studi sugli animali è stato stabilito che MetonaT® ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (inclusa contro catecolammine ed etanolo), è in grado di prevenire le aritmie, ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (MCI) (angina stabile da sforzo)

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico di MetonaT® nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha dimostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi anginosi, nonché la quantità di nitroglicerina utilizzata. Il farmaco esercita un marcato effetto antiaritmico nei pazienti con MCI ed extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore si osserva nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCI.

MetonaT® esercita un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Insufficienza cardiaca cronica

In numerosi studi clinici è stata analizzata la funzione di MetonaT® nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica causata da MCI, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio specifico condotto presso istituti cardiologici della Lettonia e di Tomsk è stata verificata l'efficacia di MetonaT® nell'insufficienza cardiaca di classe funzionale NYHA I-III di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con MetonaT®, il 59-78% dei pazienti, inizialmente diagnosticati con insufficienza cardiaca di classe funzionale II, è stato incluso nel gruppo di classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso di MetonaT® migliora la funzione inotropa del miocardio e aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliorando la qualità della vita dei pazienti senza causare effetti collaterali gravi.

Nel caso di insufficienza cardiaca grave, MetonaT® deve essere utilizzato in combinazione con altri farmaci tradizionali per il trattamento dell'insufficienza cardiaca.

Influenza sul SNC

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica di MetonaT® e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del flusso sanguigno cerebrale a vantaggio delle aree ischemiche, aumentando la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Al farmaco è propria un'azione stimolante sul SNC – aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali, nonché un'azione anti-stress – stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche

È stato dimostrato che MetonaT® è efficace nel trattamento combinato delle alterazioni acute e croniche della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). MetonaT® normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività.

È stato studiato l'effetto di MetonaT® sul processo di riabilitazione dei pazienti con deficit neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della verifica dell'attività terapeutica di MetonaT® indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale durante il periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti delle singole e delle funzioni intellettive complessive dopo l'assunzione del farmaco ha evidenziato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive durante la convalescenza.

È stato stabilito che MetonaT® migliora la qualità della convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo) e inoltre elimina i disturbi psicologici.

MetonaT® esercita un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, riducendo i disturbi nei pazienti con deficit neurologico durante il periodo di recupero.

Migliora il quadro neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e alla patologia dei riflessi, regressione delle paresi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa e orale di MetonaT®.

Assorbimento

La biodisponibilità è del 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta immediatamente dopo l'infusione. Dopo somministrazione endovenosa ripetuta di dosi, la Cmax raggiunge 25,5±3,63 mcg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione singola e ripetuta di dosi di MetonaT® differisce, indicando un possibile accumulo di MetonaT® nel plasma.

Distribuzione

MetonaT® si distribuisce rapidamente nei tessuti con alta affinità cardiaca dal circolo ematico. MetonaT® e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Negli studi sugli animali è stato stabilito che MetonaT® penetra nel latte materno.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo sugli animali sperimentali è stato stabilito che MetonaT® viene principalmente metabolizzato nel fegato.

Eliminazione

L'eliminazione renale ha un ruolo significativo nell'eliminazione di MetonaT® e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo somministrazione endovenosa singola di dosi di MetonaT® di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, il semiperiodo di eliminazione precoce di MetonaT® è di 5,56-6,55 ore, mentre il semiperiodo di eliminazione finale è di 15,34 ore.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e renale, nei quali aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di MetonaT®.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, nei quali aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di MetonaT®. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale di MetonaT® o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimeldionio) e la carnitina, con conseguente aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è un effetto diretto di MetonaT®, GBB o della combinazione MetonaT®/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, nei quali aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di MetonaT®. Negli studi di tossicità su ratti con somministrazione di MetonaT® a dosi superiori a 100 mg/kg è stato osservato un colorito giallo del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali dopo somministrazione di alte dosi di MetonaT® (400 mg/kg e 1600 mg/kg) è stato osservato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400-800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini

Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di MetonaT®® nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa delle seguenti malattie:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I-IIІ), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell'attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• nel periodo di recupero dopo alterazioni cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al MetonaT® e/o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterato deflusso venoso, tumori intracranici);
• insufficienza epatica e/o renale grave (mancanza di dati sufficienti sull'uso sicuro).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

MetonaT può essere utilizzato in associazione con nitrati a lunga durata d'azione e altri farmaci antianginosi (angina stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca).

Può inoltre essere combinato con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

MetonaT può potenziare l'effetto di farmaci contenenti trinitrato di glicerile, nifedipina, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L'uso contemporaneo di farmaci a base di ferro e MetonaT in pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato la composizione degli acidi grassi nei globuli rossi.

L'uso di MetonaT in combinazione con acido orotico per contrastare i danni provocati da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico aggiuntivo.

MetonaT aiuta a eliminare i cambiamenti patologici del cuore indotti dall'azidotimidina e agisce indirettamente sulle reazioni da stress ossidativo provocate dall'azidotimidina, che portano a disfunzione mitocondriale. L'uso di MetonaT in combinazione con azidotimidina o altri farmaci per il trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) ha un effetto positivo nel trattamento dell'AIDS.

Nel test di perdita del riflesso di equilibrio indotta da etanolo, MetonaT riduceva la durata del sonno. In caso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, è stata osservata una marcata attività anticonvulsivante di MetonaT. Tale attività anticonvulsivante di MetonaT viene completamente bloccata dall'uso, prima della terapia con MetonaT, di yohimbina (un alfa2-bloccante adrenergico) alla dose di 2 mg/kg e di N-(G)-nitro-L-arginina (un inibitore della sintasi dell'ossido nitrico, NO sintasi) alla dose di 10 mg/kg.

Un sovradosaggio di MetonaT può accentuare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall'uso di MetonaT può accentuare la cardiotoxicità indotta dall'ifosfamide.

MetonaT esercita un'azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta dall'indinavir e della neurotossicità indotta dall'efavirenz.

Non utilizzare MetonaT in associazione con altri farmaci contenenti meldonio, poiché potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata e/o compromissione renale in anamnesi, si deve usare cautela durante il trattamento con il medicinale (è necessario effettuare un monitoraggio della funzionalità epatica e/o renale). L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e della sindrome coronarica instabile nei reparti di cardiologia dimostra che meldonio non è un medicinale di prima linea nel trattamento del sindrome coronarico acuto.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Gli studi sugli animali non sono sufficienti per valutare l'effetto di MetonaT® sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto; pertanto, MetonaT® è controindicato durante la gravidanza.

Periodo di allattamento

I dati disponibili sugli animali indicano che MetonaT® passa nel latte materno. Non è noto se MetonaT® passi nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per neonati/lattanti; pertanto, MetonaT® è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati effettuati studi per valutare l'effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Per via endovenosa. L'uso del medicinale non richiede una preparazione particolare prima della somministrazione.

A causa dell'eventuale effetto stimolante, si raccomanda di utilizzare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti

La dose è di 500–1000 mg (5-10 ml), somministrata in una sola volta per via endovenosa oppure suddivisa in due somministrazioni. La durata del trattamento è generalmente di 10-14 giorni, dopo di che il trattamento viene proseguito con la forma farmaceutica orale.

La durata del ciclo terapeutico è di 4–6 settimane. Il ciclo può essere ripetuto 2–3 volte all'anno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di MetonaT®.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Poiché il medicinale viene eliminato dall'organismo attraverso i reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si raccomanda di utilizzare una dose inferiore di MetonaT®.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata si raccomanda di utilizzare una dose inferiore di MetonaT®.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di MetonaT® (3-(2,2,2-trimetilidrazinio) propionato diidrato) nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni; pertanto, l'uso di MetonaT® in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con MetonaT®. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti indesiderati pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta possono manifestarsi cefalea, capogiri, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di grave sovradosaggio è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L'emodialisi non ha un ruolo significativo nel trattamento del sovradosaggio di MetonaT® a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base ai sistemi e agli organi e alla frequenza di insorgenza secondo MedDRA: frequenti (≥1/100, <1/10), rari (≥1/10000, <1/1000).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing:

* Reazioni avverse osservate in precedenti studi clinici non controllati.

Periodo di validità.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Non congelare.

Incompatibilità. La soluzione di MetonaT® non deve essere miscelata nello stesso siringa con altri medicinali.

Confezione.

5 ml in fiale, 5 fiale in un blister monouso, 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

PJSC «Lekhim-Kharkiv» (responsabile della produzione, imballaggio primario e secondario, controllo e test del lotto, escluso il rilascio del lotto)

SRL «FC «SALUTARIS» (responsabile del rilascio del lotto, escluso il controllo e i test del lotto)

Indirizzo del produttore e sede operativa.

PJSC «Lekhim-Kharkiv»: Ucraina, 61115, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severin Pototskogo, 36.

SRL «FC «SALUTARIS»: Ucraina, 04071, città di Kiev, via Verkhniy Val, 66-B.

Richiedente.

SRL «FC «SALUTARIS».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 57453, regione di Mykolaiv, distretto di Mykolaiv, località Kobleva, via Odessa, 4.