Metonat®

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Metonat® (Metonat)

SkÅ ad:

substancja czynna: metonat (3-(2,2,2-trimetylohydrazyniowa) propionian dihydrazynian);

5 ml roztworu (1 ampuÅ ka) zawiera 500 mg metonatu (3-(2,2,2-trimetylohydrazyniowa) propionian dihydrazynian);

substancje pomocnicze: woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta, bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inne leki kardiologiczne. Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Metonat® (3-(2,2,2-trimetylohigrazyniowy) propionian dihydrazynu) jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetainy (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony przez atom azotu. Działanie na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny

Metonat® (3-(2,2,2-trimetylohigrazyniowy) propionian dihydrazynu), odwracalnie hamując γ-butyrobetainohydroksylazę, obniża biosyntezę karnityny i tym samym przeszkadza w transporcie długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając w ten sposób gromadzeniu się w komórkach silnych detergentów – aktywowanych form niespuszczonych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy obniżeniu stężenia karnityny, opóźnia się beta-oksydacja kwasów tłuszczowych oraz optymalizuje się zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się oksydację glukozy i przywraca transport ATP z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). Komórki są w istocie zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizuje się zużycie tych substancji.

Z kolei przy zwiększeniu biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się syntazę tlenku azotu (NO), co skutkuje poprawą właściwości reologicznych krwi i zmniejszeniem obwodowego oporu naczyniowego.

Przy zmniejszeniu stężenia metonatu biosynteza karnityny ponownie się nasila i stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych w komórkach.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania metonatu jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekaz impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny i przekształca się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jajników, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenienie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się syntezę GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, metonat jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcje „mediatora”. W przeciwieństwie do tego, hydroksylaza GBB „nie rozpoznaje” metonatu, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a maleje. W ten sposób metonat, zastępując „mediator” i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w układzie nerwowym środkowym (UKŚ).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania na zwierzętach wykazały, że metonat pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardioochronne (w tym przeciwko katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca, zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba niedokrwienna serca (CNS) (stabilna dławica wysiłkowa)

Analiza danych klinicznych dotyczących cyklicznego stosowania metonatu w leczeniu stabilnej dławicy wysiłkowej wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i nasilenie napadów dławicy, a także ilość stosowanego nitrogliceryny. Preparat wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych z CNS i ekstrasystolami komorowymi, mniejsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi.

Szczególnie ważna jest zdolność leku do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii przeciwko dławicy w CNS.

Metonat® korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w osoczu krwi oraz indeks aterogenny.

Niewydolność serca przewlekła

W stosunkowo wielu badaniach klinicznych analizowano rolę metonatu w leczeniu przewlekłej niewydolności serca spowodowanej CNS i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości pracy wykonywanej przez pacjentów z niewydolnością serca.

W oddzielnym badaniu w instytutach kardiologicznych w Łotwie i Tomsku oceniano skuteczność metonatu w przypadku niewydolności serca klasy funkcjonalnej NYHA I-III o średnim stopniu ciężkości. Pod wpływem terapii metonatem 59-78% pacjentów, u których na początku stwierdzono niewydolność serca klasy II funkcjonalnej, zakwalifikowano do grupy klasy I funkcjonalnej. Stwierdzono, że stosowanie metonatu poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując ciężkich działań niepożądanych.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca metonat należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na UKŚ

W eksperymentach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne metonatu oraz wpływ na przepływ krwi mózgowej. Lek optymalizuje ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi mózgowej na rzecz ognisk niedokrwiennych, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Lek wykazuje działanie pobudzające na UKŚ – zwiększenie aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulację reakcji behawioralnych, a także działanie antystresowe – stymulację układu sympatoadrenalowego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochronę narządów wewnętrznych przed zmianami spowodowanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych

Wykazano, że metonat jest skutecznym środkiem w kompleksowej terapii ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi mózgowej (udar niedokrwienny, przewlekła niewydolność przepływu krwi mózgowej). Metonat normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arteriołów mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano wpływ metonatu na proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki badania aktywności terapeutycznej metonatu wskazują na jego zależne od dawki pozytywne działanie na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian poszczególnych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku wykazała pozytywny wpływ na proces przywracania funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że metonat poprawia rekonwalescencyjną jakość życia (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznej organizmu), a także usuwa zaburzenia psychiczne.

Metonat wykazuje pozytywny wpływ na funkcję układu nerwowego, zmniejszając zaburzenia u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzeń nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja porażeń, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę badano u zdrowych ochotników po podaniu metonatu dożylnie i doustnie.

Wchłanianie

Biodostępność wynosi 100%. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest bezpośrednio po podaniu. Po wielokrotnym podaniu dożylnym Cmax osiąga 25,5±3,63 μg/ml.

Po podaniu dożylnym pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) po pojedynczym i powtarzanym podaniu dawek metonatu różni się, co wskazuje na możliwe gromadzenie się metonatu we krwi.

Rozkład

Metonat szybko rozkłada się we krwi w tkankach o wysokiej powinowactwie do serca. Metonat i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową. Badania na zwierzętach wykazały, że metonat przenika do mleka matki.

Biotransformacja

Badania metabolizmu na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że metonat metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

Istotne znaczenie w wydalaniu metonatu i jego metabolitów z organizmu ma wydalanie nerkowe. Po jednorazowym dożylnym podaniu dawek metonatu 250 mg, 500 mg i 1000 mg, okres półtrwania wczesnego wydalania metonatu wynosi 5,56-6,55 godziny, końcowy okres wydalania wynosi 15,34 godziny.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek, u których wzrasta biodostępność, należy zmniejszyć dawkę metonatu.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, u których wzrasta biodostępność, należy zmniejszyć dawk游戏副本

Dane kliniczne.

Wskazania.

W leczeniu wspomagającym następujących chorób:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica piersiowa, przewlekła niewydolność serca (klasa funkcjonalna NYHA I-IIІ), kardiomiopatia, zaburzenia czynności serca i układu naczyniowego;
• ostre i przewlekłe niedokrwienne zaburzenia krążenia mózgowego;
• zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne oraz psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy oraz zapaleniu mózgu.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na Metonat® i/lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (przy zaburzeniach odpływu żylnego, guzach wewnątrzczaszkowych);
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Metonat można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu oraz innymi lekami przeciwdławiczymi (stabilna dławica piersiowa), glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi (niewydolność serca).

Możliwe jest również łączenie z lekami przeciwkrzepliwymi, lekami przeciwpłytkowymi, lekami przeciwarytmicznymi oraz innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Metonat może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, beta-blokery oraz inne leki obniżające ciśnienie tętnicze i naczynia obwodowe rozszerzające.

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i Metonatu u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza, poprawiał się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Podczas stosowania Metonatu w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/repersfuzją, obserwowano dodatkowy efekt farmakologiczny.

Metonat pomaga usuwać patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego spowodowane azidotymidyną, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie Metonatu w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami w leczeniu zespołu nabytego upośledzenia odporności (ZNU) ma pozytywny wpływ na leczenie ZNU.

W teście utraty refleksu równowagi spowodowanej etanolem, Metonat skracał czas trwania snu. W drgawkach wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe Metonatu. Z kolei stosowanie przed leczeniem Metonatem alfa2-blokeru adrenergicznego johimbiny w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO-syntazy) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg całkowicie blokuje działanie przeciwdrgawkowe Metonatu.

Przedawkowanie Metonatu może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje podczas stosowania Metonatu, może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną ifosfamidem.

Metonat wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności spowodowanej indynawirem oraz neurotoksyczności spowodowanej efawirenzem.

Nie należy stosować Metonatu razem z innymi lekami zawierającymi meldonię, ponieważ może wzrosnąć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Особливости stosowania.

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby i/lub nerek w wywiadzie należy stosować ostrożność (należy kontrolować funkcje wątroby i/lub nerek). Długotrwałe doświadczenie leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego i niestabilnej choroby wieńcowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nie przeprowadzono wystarczających badań na zwierzętach w celu oceny wpływu Metonat® na przebieg ciąży, rozwój embrionalny/owodniowy, poród oraz rozwój poporodowy. Ryzyko potencjalne dla ludzi jest nieznane, dlatego Metonat® jest przeciwwskazany w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią

Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie Metonat® do mleka matki. Nie wiadomo, czy Metonat® przenika do ludzkiego mleka piersiowego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci niemowląt, dlatego w okresie karmienia piersią Metonat® jest przeciwwskazany.

Wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów samochodowych lub innych urządzeń.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów samochodowych i obsługiwanie urządzeń.

Sposób stosowania i dawki

Do wewnątrznie. Stosowanie leku nie wymaga specjalnego przygotowania przed podaniem.

Z uwagi na możliwy efekt stymulujący zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Osoby dorosłe

Dawka wynosi 500–1000 mg (5–10 ml), podawana dożylnie jednorazowo lub podzielona na dwie dawki. Czas leczenia zwykle trwa 10–14 dni, po czym leczenie kontynuuje się w formie doustnej.

Czas trwania cyklu leczenia wynosi 4–6 tygodni. Cykl leczenia można powtarzać 2–3 razy w ciągu roku.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może być wymagane zmniejszenie dawki metonatu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ponieważ lek wydalany jest z organizmu drogą nerek, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim i średnim stopniu ciężkości należy stosować mniejszą dawkę metonatu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim stopniu ciężkości należy stosować mniejszą dawkę metonatu.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania metonatu (3-(2,2,2-trimetylohydrazyni) propionianu dwuwodnego) u dzieci w wieku do 18 lat, dlatego stosowanie metonatu tej kategorii pacjentów jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie

Nie odnotowano przypadków przedawkowania metonatu. Lek jest małotoksyczny i nie powoduje groźnych skutków ubocznych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym może występować ból głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólnie. Leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania metonatu ze względu na silne wiązanie z białkami krwi.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania sklasyfikowano zgodnie z układami narządów i częstością występowania według MedDRA: często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/10000, <1/1000).

Niepożądane działania obserwowane w badaniach klinicznych i w okresie pogwarancyjnym:

* Reakcje niepożądane obserwowane w poprzednich, niekontrolowanych badaniach klinicznych.

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Nie zamrażać.

Niezgodność. Roztwór Metonat® nie powinien być mieszany w jednej strzykawce z innymi lekami.

Opakowanie.

5 ml w ampułkach, 5 ampułek w folii blisterowej jednostronnej, 2 blistry w tece kartonowej.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

PrAT „Lekchim-Charków” (odpowiedzialny za produkcję, opakowanie pierwotne i wtórne, kontrolę oraz badania serii, z wyłączeniem wydania serii)

Sp. z o.o. „FK „SALIUTARIS” (odpowiedzialny za wydanie serii, z wyłączeniem kontroli i badań serii)

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

PrAT „Lekchim-Charków”: Ukraina, 61115, Charków, obwód charkowski, ul. Seweryna Potockiego 36.

Sp. z o.o. „FK „SALIUTARIS”: Ukraina, 04071, miasto Kijów, ul. Wierchnij Wał 66-B.

Wnioskodawca.

Sp. z o.o. „FK „SALIUTARIS”.

Adres wnioskodawcy.

Ukraina, 57453, obwód nikolajowski, rejon nikolajowski, wieś Kobieliewo, ul. Odesska 4.