Metonat®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO METONAT® (METONAT)

Composición:

Principio activo: metonato (dihidrato de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) propionato);

5 ml de solución (1 ampolla) contienen 500 mg de metonato (dihidrato de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) propionato);

Excipiente: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente e incoloro.

Grupo farmacoterapéutico.

Otros medicamentos cardiológicos. Código ATC C01EB22.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

Metonat (3-(2,2,2-trimetilhidracinio) propionato dihidrato) es un precursor de la carnitina, análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en el cual un átomo de carbono ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.

1. Efecto sobre la biosíntesis de la carnitina

Metonat (3-(2,2,2-trimetilhidracinio) propionato dihidrato), al inhibir reversiblemente la gamma-butirobetaina hidroxilasa, disminuye la biosíntesis de carnitina y, por lo tanto, interfiere con el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.

Al reducirse la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retrasa la beta-oxidación de ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de ATP desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hasta los lugares de su consumo (citoplasma). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, y se optimiza el consumo de estas sustancias.

Por otro lado, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa, lo que mejora las propiedades reológicas de la sangre y reduce la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de metonat, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la base de la eficacia del metonat es el aumento de la tolerancia a la carga celular (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).

1. Función de mediador en el sistema hipotético GBB-érgico

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales: el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Por acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transfiriendo así el impulso eléctrico y transformándose en GBB. Posteriormente, la forma hidrolizada de GBB es transportada activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se transforma en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.

Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que provoca un aumento en la concentración del éter de GBB.

Metonat, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar la función de «mediador». A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» al metonat, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, el metonat, al sustituir al «mediador» y favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la respuesta correspondiente del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Efecto sobre el sistema cardiovascular

En estudios en animales se ha demostrado que el metonat tiene un efecto positivo sobre la contractilidad del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir arritmias y reducir el área de infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (EC) (angina estable de esfuerzo)

El análisis de datos clínicos sobre el uso cíclico de metonat en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que el fármaco reduce la frecuencia e intensidad de los episodios de angina, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. El fármaco ejerce un efecto antiarrítmico notable en pacientes con EC y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad del fármaco para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.

Metonat**®** influye favorablemente en los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica

En varios estudios clínicos se ha analizado el papel del metonat en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica secundaria a EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico y el volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un estudio independiente realizado en institutos cardiológicos de Letonia y Tomsk, se evaluó la eficacia del metonat en casos de insuficiencia cardíaca de clase funcional NYHA I-III de gravedad moderada. Bajo el efecto del tratamiento con metonat, el 59-78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca de clase funcional II pasaron a la clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de metonat mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves.

En casos de insuficiencia cardíaca grave, el metonat debe administrarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.

Efecto sobre el SNC

En experimentos con animales se ha demostrado la acción antihípica del metonat y su efecto sobre la circulación cerebral. El fármaco optimiza la redistribución del flujo sanguíneo cerebral en beneficio de las áreas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

El fármaco posee un efecto estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como un efecto antiestrés: estimulación del sistema simpaticoadrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas

Se ha demostrado que el metonat es eficaz como tratamiento complementario en trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). Metonat normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales y restaura su reactividad.

Se ha estudiado el efecto del metonat sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con alteraciones neurológicas (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos o encefalitis por garrapatas).

Los resultados sobre la actividad terapéutica del metonat indican su efecto positivo, dependiente de la dosis, sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante la convalecencia.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y sumatorias tras la administración del fármaco, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que el metonat mejora la calidad de vida en la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física del organismo) y además elimina los trastornos psicológicos.

Metonat tiene un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso, reduciendo las alteraciones en pacientes con déficit neurológico durante la convalecencia.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño nervioso cerebral y de la patología de reflejos, regresión de parálisis, mejoría de la coordinación motora y de funciones vegetativas).

Farmacocinética.

La farmacocinética se estudió en voluntarios sanos tras la administración intravenosa y oral de metonat.

Absorción

La biodisponibilidad es del 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza inmediatamente tras la administración. Tras la administración intravenosa de dosis múltiples, Cmax alcanza 25,5±3,63 µg/ml.

Tras la administración intravenosa, el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) tras la administración única y repetida de dosis de metonat difiere, lo que indica una posible acumulación de metonat en el plasma sanguíneo.

Distribución

Metonat se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea a tejidos con alta afinidad cardíaca. Metonat y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios con animales se ha demostrado que metonat penetra en la leche materna.

Biotransformación

En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales se ha demostrado que metonat se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación

La excreción renal tiene un papel importante en la eliminación de metonat y sus metabolitos del organismo. Tras la administración intravenosa única de dosis de metonat de 250 mg, 500 mg y 1000 mg, el período de semieliminación temprano del metonat es de 5,56-6,55 horas, y el período de semieliminación final es de 15,34 horas.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de metonat.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de metonat. Existe una interacción entre la reabsorción renal de metonat o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximelodonio) y la carnitina, lo que provoca un aumento en el aclaramiento renal de carnitina. No existe un efecto directo del metonat, la GBB ni la combinación metonat/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de metonat. En estudios de toxicidad en ratas con dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de lípidos. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de metonat (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los indicadores de función hepática en humanos tras la administración de dosis altas (400-800 mg). No puede descartarse la posible infiltración de lípidos en las células hepáticas.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de Metonat**®** en niños menores de 18 años; por lo tanto, su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas.

Indicaciones.

En el tratamiento complejo de las siguientes enfermedades:

• enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina estable de esfuerzo, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I-IIІ), cardiomiopatía, trastornos funcionales del funcionamiento del corazón y del sistema vascular;
• trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo físico y psicoemocional;
• durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al Metonat**®** y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• aumento de la presión intracraneal (por alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
• insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Metonat puede administrarse junto con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos (angina estable de esfuerzo), glucósidos cardíacos y diuréticos (insuficiencia cardíaca).

Asimismo, puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoran la microcirculación.

Metonat puede potenciar el efecto de los medicamentos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros agentes hipotensores y vasodilatadores periféricos.

Como resultado del uso simultáneo de hierro y metonat en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Al administrar metonat en combinación con ácido orótico para contrarrestar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

Metonat ayuda a eliminar los cambios patológicos en el corazón provocados por la zidovudina, y afecta indirectamente las reacciones de estrés oxidativo inducidas por la zidovudina, que conducen a disfunción mitocondrial. El uso de metonat en combinación con zidovudina u otros medicamentos para el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) tiene un efecto positivo en el tratamiento del SIDA.

En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio provocada por etanol, metonat redujo la duración del sueño. Durante convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se observó un efecto anticonvulsivante marcado de metonat. Por otro lado, cuando se administró previamente al tratamiento con metonat el alfa2-adrenobloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg, se bloqueó completamente el efecto anticonvulsivante de metonat.

La sobredosis de metonat puede agravar la cardiotoxicidad provocada por ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina que se produce con el uso de metonat puede agravar la cardiotoxicidad provocada por ifosfamida.

Metonat ejerce un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente a la neurotoxicidad provocada por efavirenz.

No se debe administrar metonat junto con otros medicamentos que contengan mildronato, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso.

A los pacientes con alteraciones de la función hepática de leve a moderada y/o antecedentes de alteraciones renales se debe administrar el medicamento con precaución (debe realizarse un control de la función hepática y/o renal). La experiencia prolongada en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en departamentos de cardiología muestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No hay suficientes estudios en animales para evaluar el efecto del metonato sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto y el desarrollo posparto. El riesgo potencial para los seres humanos es desconocido; por lo tanto, el metonato está contraindicado durante el embarazo.

Periodo de lactancia

Los datos disponibles en animales indican que el metonato pasa a la leche materna. No se sabe si el metonato pasa a la leche humana. No puede excluirse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el metonato está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Por vía intravenosa. La administración del medicamento no requiere preparación especial antes de la inyección.

Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento durante la primera mitad del día.

Adultos

La dosis es de 500–1000 mg (5-10 ml), que se administra por vía intravenosa de una sola vez o dividida en dos tomas. La duración del tratamiento suele ser de 10-14 días, tras lo cual se continúa el tratamiento con la forma farmacéutica oral.

La duración del curso de tratamiento es de 4–6 semanas. El curso de tratamiento puede repetirse 2–3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesaria una reducción de la dosis de metonato.

Pacientes con alteraciones de la función renal

Dado que el medicamento se elimina por los riñones, los pacientes con alteraciones renales de leve a moderada gravedad deben recibir una dosis reducida de metonato.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

Los pacientes con alteraciones hepáticas de leve a moderada gravedad deben recibir una dosis reducida de metonato.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de metonato (3-(2,2,2-trimetilhidrazonio) propionato dihidrato) en niños menores de 18 años; por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis con metonato. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.

En caso de presión arterial baja, puede observarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad general. El tratamiento es sintomático.

En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal.

La hemodiálisis no tiene una importancia significativa en la sobredosis de metonato debido a su marcado enlazamiento con las proteínas sanguíneas.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se han clasificado según los sistemas orgánicos y la frecuencia de aparición según MedDRA: frecuentes (≥1/100, <1/10), raras (≥1/10000, <1/1000).

Reacciones adversas observadas en estudios clínicos y durante el período poscomercialización:

* Reacciones adversas observadas en estudios clínicos anteriores no controlados.

Plazo de validez.

4 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

No congelar.

Incompatibilidad. La solución de Metonat**®** no debe mezclarse en la misma jeringa con otros medicamentos.

Envase.

5 ml en ampollas, 5 ampollas por blíster de una sola cara, 2 blísters por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

PJSC «Lekhym-Kharkiv» (responsable de la producción, envasado primario y secundario, control y pruebas del lote, excluyendo la liberación del lote).

LLC «FC «SALUTARIS» (responsable de la liberación del lote, excluyendo el control y pruebas del lote).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

PJSC «Lekhym-Kharkiv»: Ucrania, 61115, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Severin Pototskogo, 36.

LLC «FC «SALUTARIS»: Ucrania, 04071, ciudad de Kiev, calle Verkhniy Val, 66-B.

Titular del registro.

LLC «FC «SALUTARIS».

Domicilio del titular del registro.

Ucrania, 57453, región de Nikoláyev, distrito de Nikoláyev, pueblo de Koblevo, calle Odeska, 4.