Метонат

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Метонат® (METONAT)

Состав:

действующее вещество: метонат (3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат);

5 мл раствора (1 ампула) содержат 500 мг метоната (3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрат);

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Прочие кардиологические препараты. Код АТХ С01Е В22.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метонат (3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрат) является предшественником карнитина, структурным аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ), у которого один атом углерода замещён на атом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко.

1. Влияние на биосинтез карнитина

Метонат (3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрат), обратимо ингибируя гамма-бутиробетаингидроксилазу, снижает биосинтез карнитина и, таким образом, препятствует транспорту длинноцепочечных жирных кислот через мембраны клеток, предотвращая накопление в клетках сильного детергента — активированных форм неокисленных жирных кислот. Следовательно, предотвращается повреждение клеточных мембран.

При снижении концентрации карнитина в условиях ишемии замедляется бета-оксидация жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и восстанавливается транспортировка АТФ от мест его биосинтеза (митохондрии) к местам потребления (цитозоль). По сути, клетки обеспечиваются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется использование этих веществ.

С другой стороны, при увеличении биосинтеза предшественника карнитина, то есть ГББ, активируется NO-синтаза, в результате чего улучшаются реологические свойства крови и снижается периферическое сосудистое сопротивление.

При снижении концентрации метоната биосинтез карнитина вновь усиливается, и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.

Считается, что основой эффективности действия метоната является повышение толерантности к клеточным нагрузкам (при изменении количества жирных кислот).

1. Функция медиатора в гипотетической ГББ-ергической системе

Выдвинута гипотеза о существовании в организме системы передачи нейрональных сигналов — ГББ-ергической системы, обеспечивающей передачу нервного импульса между клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитина — ГББ-эфир. Под действием ГББ-эстеразы медиатор отдаёт клетке электрон, тем самым перенося электрический импульс, и превращается в ГББ. Далее гидролизованная форма ГББ активно транспортируется в печень, почки и яичники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение вновь синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала.

При снижении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ, в результате чего увеличивается концентрация эфира ГББ.

Метонат, как указано выше, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции «медиатора». В отличие от этого, ГББ-гидроксилаза «не распознаёт» метонат, поэтому концентрация карнитина не увеличивается, а уменьшается. Таким образом, метонат, замещая «медиатор» и способствуя росту концентрации ГББ, приводит к развитию соответствующей реакции организма. В результате возрастает общая метаболическая активность также и в других системах, например, в центральной нервной системе (ЦНС).

Влияние на сердечно-сосудистую систему

В исследованиях на животных установлено, что метонат положительно влияет на сократительную активность миокарда, обладает кардиопротекторным действием (в т.ч. против катехоламинов и алкоголя), способен предотвращать нарушения ритма сердца, уменьшать площадь инфаркта миокарда.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) (стабильная стенокардия напряжения)

Анализ клинических данных о курсовом применении метоната при лечении стабильной стенокардии напряжения показал, что препарат уменьшает частоту и интенсивность приступов стенокардии, а также количество применяемого нитроглицерина. Препарат оказывает выраженный антиаритмический эффект у пациентов с ИБС и желудочковыми экстрасистолами, меньший эффект наблюдается у пациентов с наджелудочковыми экстрасистолами.

Особенно важной является способность препарата уменьшать потребление кислорода в состоянии покоя, что считается эффективным критерием антиангинальной терапии ИБС.

Метонат**®** благоприятно влияет на атеросклеротические процессы в коронарных и периферических сосудах, снижая общий уровень холестерина в сыворотке крови и индекс атерогенности.

Хроническая сердечная недостаточность

В ряде клинических исследований изучалась роль метоната при лечении хронической сердечной недостаточности вследствие ИБС, и отмечена его способность увеличивать толерантность к физической нагрузке, а также объём выполняемой работы пациентами с сердечной недостаточностью.

В отдельном исследовании в кардиологических институтах Латвии и Томска была проверена эффективность метоната при сердечной недостаточности функционального класса NYHA I–III средней степени тяжести. Под влиянием терапии метонатом 59–78 % пациентов, у которых изначально была диагностирована сердечная недостаточность II функционального класса, перешли в группу I функционального класса. Установлено, что применение метоната улучшает инотропную функцию миокарда и повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов, не вызывая тяжёлых побочных эффектов.

При тяжёлой сердечной недостаточности метонат необходимо применять в комбинации с другими традиционными средствами терапии сердечной недостаточности.

Влияние на ЦНС

В экспериментах на животных установлено антигипоксическое действие метоната и его влияние на мозговое кровообращение. Препарат оптимизирует перераспределение объёма мозгового кровотока в пользу ишемических очагов, повышает устойчивость нейронов в условиях гипоксии.

Препарату присуще стимулирующее действие на ЦНС — повышение двигательной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессовое действие — стимуляция симпатоадреналовой системы, накопление катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита внутренних органов от изменений, вызванных стрессом.

Эффективность при неврологических заболеваниях

Доказано, что метонат является эффективным средством в комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (ишемический инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения). Метонат нормализует тонус и резистентность капилляров и артериол головного мозга, восстанавливает их реактивность.

Изучено влияние метоната на процесс реабилитации пациентов с неврологическими нарушениями (после перенесённых заболеваний сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесённого клещевого энцефалита).

Результаты оценки терапевтической активности метоната свидетельствуют о его дозозависимом положительном действии на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости в период выздоровления.

При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено положительное действие на восстановительный процесс интеллектуальных функций в период выздоровления.

Установлено, что метонат улучшает реконвалесцентное качество жизни (в основном за счёт восстановления физической функции организма), а также устраняет психологические нарушения.

Метонату присуще положительное влияние на функцию нервной системы — уменьшение неврологических нарушений у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления.

Улучшается общее неврологическое состояние пациентов (уменьшение поражения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезов, улучшение координации движений и вегетативных функций).

Фармакокинетика.

Фармакокинетику изучали у здоровых добровольцев при применении метоната внутривенно и перорально.

Всасывание

Биодоступность составляет 100 %. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается сразу после введения. После внутривенного введения многократных доз Cmax достигает 25,5±3,63 мкг/мл.

При внутривенном введении площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) после однократного и повторного введения доз метоната различается, что указывает на возможное накопление метоната в плазме крови.

Распределение

Метонат быстро распределяется из кровотока в тканях с высокой сердечной аффинностью. Метонат и его метаболиты частично проникают через плацентарный барьер. В исследованиях на животных установлено, что метонат проникает в молоко матери.

Биотрансформация

В исследованиях метаболизма на экспериментальных животных установлено, что метонат главным образом метаболизируется в печени.

Выведение

В выведении метоната и его метаболитов из организма важное значение имеет почечная экскреция. После однократного внутривенного применения доз метоната 250 мг, 500 мг и 1000 мг период полувыведения на ранней фазе составляет 5,56–6,55 часа, конечный период выведения — 15,34 часа.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени и почек, у которых повышается биодоступность, необходимо снижать дозу метоната.

Нарушения функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек, у которых повышается биодоступность, необходимо снижать дозу метоната. Существует взаимодействие почечной реабсорбции метоната или его метаболитов (например, 3-гидроксимельдония) и карнитина, в результате чего увеличивается почечный клиренс карнитина. Прямое влияние метоната, ГББ и комбинации метонат/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему отсутствует.

Нарушения функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени, у которых повышается биодоступность, необходимо снижать дозу метоната. При исследованиях токсичности на крысах при применении метоната в дозе более 100 мг/кг установлено окрашивание печени в жёлтый цвет и денатурация жиров. При гистопатологических исследованиях на животных после применения высоких доз метоната (400 мг/кг и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печени. Изменений показателей функции печени у людей после применения высоких доз (400–800 мг) не наблюдалось. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печени.

Дети

Нет данных о безопасности и эффективности применения Метоната**®** у детей в возрасте до 18 лет, поэтому применение препарата у данной категории пациентов противопоказано.

Клинические характеристики.

Показания.

В комплексной терапии следующих заболеваний:

• заболевания сердца и сосудистой системы: стабильная стенокардия напряжения, хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс NYHA I–III), кардиомиопатия, функциональные нарушения деятельности сердца и сосудистой системы;
• острые и хронические ишемические нарушения мозгового кровообращения;
• сниженная работоспособность, физическое и психоэмоциональное перенапряжение;
• в период выздоровления после цереброваскулярных нарушений, черепно-мозговых травм и энцефалита.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к Метонату**®** и/или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• повышенное внутричерепное давление (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях);
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (отсутствуют достаточные данные о безопасности применения).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метонат можно применять совместно с нитратами пролонгированного действия и другими антиангинальными средствами (стабильная стенокардия напряжения), сердечными гликозидами и диуретическими препаратами (сердечная недостаточность).

Также его можно комбинировать с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами и другими препаратами, улучшающими микроциркуляцию.

Метонат может усиливать действие препаратов, содержащих глицерилтринитрат, нифедипин, бета-адреноблокаторы и другие гипотензивные средства и периферические вазодилататоры.

В результате одновременного применения препаратов железа и метоната у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, улучшался состав жирных кислот в эритроцитах.

При применении метоната в комбинации с оротовой кислотой для устранения повреждений, вызванных ишемией/реперфузией, наблюдается дополнительный фармакологический эффект.

Метонат помогает устранить патологические изменения сердца, вызванные азидотимидином, и опосредованно влияет на реакции оксидативного стресса, вызванные азидотимидином, которые приводят к дисфункции митохондрий. Применение метоната в комбинации с азидотимидином или другими препаратами для лечения синдрома приобретённого иммунодефицита (СПИДа) оказывает положительное влияние при лечении СПИДа.

В тесте на потерю рефлекса равновесия, вызванную этанолом, метонат уменьшал продолжительность сна. При судорогах, вызванных пентилентетразолом, установлено выраженное противосудорожное действие метоната. С другой стороны, при применении перед терапией метонатом альфа2-адреноблокатора йохимбина в дозе 2 мг/кг и ингибитора синтазы оксида азота (СОА) N-(G)-нитро-L-аргинина в дозе 10 мг/кг полностью блокируется противосудорожное действие метоната.

Передозировка метоната может усилить кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом.

Дефицит карнитина, возникающий при применении метоната, может усилить кардиотоксичность, вызванную ифосфамидом.

Метонат оказывает защитное действие при кардиотоксичности, вызванной индинавиром, и нейротоксическом действии, вызванном эфавирензом.

Не применять метонат совместно с другими препаратами, содержащими мельдоний, поскольку может увеличиться риск возникновения побочных реакций.

Особенности применения.

Пациентам с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести и/или с анамнезом заболеваний почек при применении препарата необходимо соблюдать осторожность (следует проводить контроль функции печени и/или почек). Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что мельдоний не является препаратом первого ряда при остром коронарном синдроме.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Исследований на животных для оценки влияния метоната на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовой период недостаточно. Потенциальный риск для человека неизвестен, поэтому метонат в период беременности противопоказан.

Период грудного вскармливания

Доступные данные на животных свидетельствуют о проникновении метоната в молоко матери. Неизвестно, проникает ли метонат в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев, поэтому в период грудного вскармливания метонат противопоказан.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по оценке влияния на способность управлять транспортом и обслуживать механизмы не проводилось.

Способ применения и дозы.

Внутривенно. Применение препарата не требует специальной подготовки перед введением.

В связи с возможным стимулирующим эффектом препарат рекомендуется применять в первой половине дня.

Взрослые

Доза составляет 500–1000 мг (5–10 мл), её вводят внутривенно однократно или разделяют на два приёма. Продолжительность лечения обычно составляет 10–14 дней, после чего лечение продолжают пероральной лекарственной формой.

Продолжительность курса лечения составляет 4–6 недель. Курс лечения можно повторить 2–3 раза в год.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени и/или почек может потребоваться снижение дозы метоната.

Пациенты с нарушениями функции почек

Поскольку препарат выводится из организма почками, пациентам с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести следует применять меньшую дозу метоната.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести следует применять меньшую дозу метоната.

Дети

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения метоната (3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата) у детей в возрасте до 18 лет, поэтому применение метоната этой категории пациентов противопоказано.

Передозировка.

Случаи передозировки метоната не сообщались. Препарат малотоксичен и не вызывает опасных побочных эффектов.

При пониженном артериальном давлении могут наблюдаться головная боль, головокружение, тахикардия, общая слабость. Лечение симптоматическое.

В случае тяжёлой передозировки необходимо контролировать функции печени и почек.

Гемодиализ не имеет существенного значения при передозировке метоната из-за выраженной связывания с белками крови.

Побочные реакции.

Побочные реакции классифицированы по органам и системам органов и частоте возникновения по MedDRA: часто (≥1/100, <1/10), редко (≥1/10000, <1/1000).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период:

* Побочные реакции, которые наблюдались в ранее проведенных неконтролируемых клинических исследованиях.

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

Несовместимость. Раствор Метоната**®** не следует смешивать в одном шприце с другими препаратами.

Упаковка.

По 5 мл в ампулах, по 5 ампул в блистере одностороннем, по 2 блистера в пачке картонной.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЧП «Лекхим-Харьков» (ответственный за производство, первичную и вторичную упаковку, контроль и испытание серии, не включая выпуск серии)

ООО «ФК «САЛЮТАРИС» (ответственный за выпуск серии, не включая контроль и испытание серии)

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ЧП «Лекхим-Харьков»: Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.

ООО «ФК «САЛЮТАРИС»: Украина, 04071, г. Киев, ул. Верхний Вал, 66-Б.

Заявитель.

ООО «ФК «САЛЮТАРИС».

Местонахождение заявителя.

Украина, 57453, Николаевская обл., Николаевский р-н, село Коблево, ул. Одесская, дом 4.