Mildraleks-Zdorovya

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO MILDRALEX-ZDOROVYE (MILDRALEX-ZDOROVYE)

Composizione:

Principio attivo: meldonio (propionato di trimetilidrazina);

1 ml di soluzione contiene meldonio diidrato 100 mg;

Sostanza eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido incolore e limpido.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri farmaci cardiologici. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La mildronato è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-buiterobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Effetto sulla biosintesi della carnitina.

La mildronato, inibendo reversibilmente la gamma-buiterobetaina-idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente – le forme attivate di acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Quando la concentrazione di carnitina si riduce in condizioni di ischemia, la beta-ossidazione degli acidi grassi viene rallentata e il consumo di ossigeno cellulare viene ottimizzato, viene stimolata l'ossidazione del glucosio e viene ripristinato il trasporto dell'ATP dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citosol). In sostanza, le cellule vengono fornite di nutrienti e ossigeno e il consumo di queste sostanze viene ottimizzato.

D’altra parte, quando aumenta la biosintesi del precursore della carnitina, cioè della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza vascolare periferica.

Quando la concentrazione di mildronato si riduce, la biosintesi della carnitina riprende e all’interno delle cellule aumenta gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che il fondamento dell’efficacia della mildronato sia l’aumento della tolleranza allo stress cellulare (in seguito alla variazione della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore in un ipotetico sistema GBB-ergico.

È stata formulata l'ipotesi secondo cui nell'organismo esiste un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che assicura la trasmissione dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. A seguito dell'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico e trasformandosi in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta a uno stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, garantendo la propagazione del segnale.

Quando la concentrazione di carnitina si riduce, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

La mildronato è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di mediatore. Al contrario, la GBB-idrossilasi non riconosce la mildronato, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. Così, la mildronato, sostituendo il mediatore e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce una corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Effetto sul sistema cardiovascolare. È stato stabilito che la mildronato ha un effetto positivo sull'attività contrattile del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (inclusa quella contro catecolammine ed alcol), è in grado di prevenire le aritmie cardiache e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (MCS, angina stabile da sforzo). L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico della mildronato nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi di angina, nonché la quantità di nitroglicerina utilizzata. Il farmaco esercita un marcato effetto antiaritmico nei pazienti con MCS ed extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore si osserva nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCS.

La mildronato agisce favorevolmente sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Scompenso cardiaco cronico. È stata osservata la capacità della mildronato di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro eseguito dai pazienti con insufficienza cardiaca.

È stata studiata l'efficacia della mildronato nello scompenso cardiaco di classe funzionale NYHA I-III di grado medio. Sotto l'effetto del trattamento con mildronato, il 59-78% dei pazienti, inizialmente diagnosticati con insufficienza cardiaca di classe funzionale II, è stato spostato nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso della mildronato migliora la funzione inotropa del miocardio, aumenta la tolleranza allo sforzo fisico e migliora la qualità della vita dei pazienti, senza causare effetti collaterali gravi.

Nello scompenso cardiaco grave, la mildronato deve essere utilizzata in combinazione con altri trattamenti tradizionali per l'insufficienza cardiaca.

Effetto sul SNC. È stato dimostrato l'effetto antipossico della mildronato e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Al farmaco è propria un'azione stimolante sul SNC – aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali – nonché un'azione anti-stress – stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche. È stato dimostrato che la mildronato è un agente efficace nella terapia combinata delle alterazioni acute e croniche della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). La mildronato normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività.

È stato studiato l'effetto della mildronato sul processo di riabilitazione dei pazienti con deficit neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della valutazione dell'attività terapeutica della mildronato indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti delle singole e delle funzioni intellettive complessive dopo l'uso del farmaco ha mostrato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive nel periodo di convalescenza.

È stato stabilito che la mildronato migliora la qualità della vita nel periodo di recupero (principalmente grazie al ripristino della funzione fisica dell'organismo) ed elimina i disturbi psicologici.

La mildronato ha un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, riducendo i deficit nei pazienti con deficit neurologico nel periodo di recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e della patologia dei riflessi, regressione delle paresi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica è stata studiata dopo somministrazione endovenosa e orale della mildronato.

Assorbimento. La biodisponibilità è del 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta immediatamente dopo l'infusione. Dopo somministrazione endovenosa ripetuta, il Cmax raggiunge 25,5 ± 3,63 µg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo dose singola e ripetuta di mildronato differisce, indicando un possibile accumulo della mildronato nel plasma sanguigno.

Distribuzione. La mildronato si distribuisce rapidamente dai vasi sanguigni ai tessuti con alta affinità cardiaca. La mildronato e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. È stato dimostrato che la mildronato penetra nel latte materno.

Biotrasformazione. È stato stabilito che la mildronato viene principalmente metabolizzata nel fegato.

Eliminazione. L'escrezione renale ha un ruolo significativo nell'eliminazione della mildronato e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo somministrazione endovenosa singola di dosi di mildronato di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, il tempo di dimezzamento iniziale di eliminazione della mildronato è compreso tra 5,56 e 6,55 ore, mentre il tempo di eliminazione finale è di 15,34 ore.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato.

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale della mildronato o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimildronato) e la carnitina, con conseguente aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è un effetto diretto della mildronato, della GBB o della combinazione mildronato/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato. Dopo somministrazione di mildronato in dosi superiori a 100 mg/kg è stato osservato un colorazione gialla del fegato e denaturazione dei grassi. Dopo somministrazione di alte dosi di mildronato (400 mg/kg e 1600 mg/kg) è stato osservato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica in soggetti umani dopo somministrazione di alte dosi (400-800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini. Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso della mildronato nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa delle seguenti malattie:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I-IIІ), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell'attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• nel periodo di recupero dopo disturbi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio e/o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterato deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (non ci sono dati sufficienti sulla sicurezza d'uso).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato in combinazione con nitrati a rilascio prolungato e altri farmaci antianginosi (angina stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca). Può essere anche combinato con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l'effetto di farmaci contenenti trinitrato di glicerile, nifedipina, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

Nel corso dell'uso concomitante di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro, si è osservato un miglioramento della composizione degli acidi grassi nei globuli rossi.

Quando il meldonio viene utilizzato in combinazione con acido orotico per contrastare i danni provocati da ischemia/riperfusione, si osserva un effetto farmacologico additivo.

Il meldonio aiuta a rimuovere le alterazioni cardiache indotte dall'azidotimidina (AZT) e agisce indirettamente sulle reazioni da stress ossidativo indotte dall'AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L'uso del meldonio in combinazione con azidotimidina o altri farmaci per il trattamento dell'AIDS ha un effetto positivo nel trattamento dell'immunodeficienza acquisita (AIDS).

Nel test di perdita del riflesso di equilibrio indotta dall'etanolo, il meldonio riduce la durata del sonno. Durante le convulsioni indotte da pentilentetrazolo, si è osservata una marcata azione anticonvulsivante del meldonio. A sua volta, l'uso preliminare di meldonio con l'alfa2-bloccante iohimbina alla dose di 2 mg/kg e con l'inibitore della sintasi dell'ossido nitrico (NO sintasi) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg blocca completamente l'azione anticonvulsivante del meldonio.

Il sovradosaggio di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall'uso di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dall'ifosfamide.

Il meldonio esercita un'azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta dall'indinavir e della neurotossicità indotta dall'efavirenz.

Non utilizzare contemporaneamente ad altri medicinali contenenti meldonio, poiché potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso.

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica e/o renale di grado lieve o moderato in anamnesi, si deve prestare cautela durante l'utilizzo del medicinale (è necessario monitorare la funzionalità epatica e/o renale). L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e della sindrome coronarica instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il mildronato non è un farmaco di prima linea nel trattamento del sindrome coronarico acuto.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non vi sono studi sufficienti sugli animali per valutare l'effetto del mildronato sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto; pertanto, il mildronato è controindicato durante la gravidanza.

Periodo di allattamento. I dati disponibili sugli animali indicano che il mildronato passa nel latte materno. Non è noto se il mildronato passi nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, il mildronato è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla rapidità delle reazioni durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Da somministrare per via endovenosa. L'uso del medicinale non richiede una preparazione speciale prima dell'infusione. A causa del possibile effetto eccitante, si raccomanda di somministrare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti.

Il dosaggio è di 500-1000 mg (5-10 ml) al giorno, da somministrare in un'unica dose o suddividendo la dose in due somministrazioni. La durata del trattamento è generalmente di 10-14 giorni, dopo di che il trattamento prosegue con la forma farmaceutica orale. La durata del ciclo di trattamento è di 4-6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2-3 volte all'anno.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale è possibile ridurre il dosaggio di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Poiché il medicinale viene eliminato dall'organismo attraverso i reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si deve somministrare un dosaggio ridotto di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata si deve somministrare un dosaggio ridotto di meldonio.

Bambini.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, l'uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di meldonio. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti indesiderati pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di sovradosaggio grave, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L'emodialisi non ha un'importanza significativa in caso di sovradosaggio di meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa secondo MedDRA: comune (≥1/100, <1/10), raro (≥1/10000, <1/1000).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing:

Dal sistema immunitario: comune: reazioni allergiche*; raro: ipersensibilità, inclusi dermatite allergica, orticaria, angioedema, reazioni anafilattiche fino allo shock.

Dal sistema psichico: raro: eccitazione, sensazione di paura, pensieri ossessivi, disturbi del sonno.

Dal sistema nervoso: comune: cefalea*; raro: parestesia, tremore, ipoestesia, tinnito, vertigine, capogiro, disturbi dell'andatura, stato pre-sincopale, sincope.

Dal cuore: raro: alterazione del ritmo cardiaco, palpitazioni, tachicardia/tachicardia sinusale, fibrillazione atriale, aritmia, sensazione di disagio al torace/dolore al torace.

Dal sistema ematopoietico: raro: aumento/diminuzione della pressione arteriosa, crisi ipertensiva, iperemia, pallore.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune: infezioni delle vie respiratorie; raro: faringite, tosse, dispnea, apnea.

Dal tratto gastrointestinale: comune: dispepsia*; raro: disgeusia (sapore metallico in bocca), perdita di appetito, nausea, vomito, meteorismo, diarrea, dolore addominale, secchezza della bocca o ipersalivazione.

Pelle e tessuto sottocutaneo: raro: eruzioni cutanee, eruzioni generali/maculose/papulose, prurito.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: raro: dolore alla schiena, debolezza muscolare, crampi muscolari.

Da reni e sistema urinario: raro: poliuria.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: raro: malessere generale, brividi, astenia, edema, edema facciale, edema delle gambe, sensazione di calore, sensazione di freddo, sudorazione fredda, reazioni nel sito di somministrazione, inclusi dolore nel sito di somministrazione.

Esami di laboratorio: comune: dislipidemia, aumento dei livelli di proteina C-reattiva; raro: alterazioni nell'elettrocardiogramma, aumento della frequenza cardiaca, eosinofilia*.

* Effetti indesiderati osservati in precedenti studi clinici non controllati.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

5 ml in fiale n. 10 in scatola; n. 5x2 in blister in scatola.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità limitata «Farmaceutica «Zdorovya».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 61013, Oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenko, 22.