Mildraleks-Zdorovia

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU MILDRALEX-ZDOROVIA (MILDRALEX-ZDOROVIA)

Skład:

substancja czynna: meldonium (propionian trimetylogidrazyny);

1 ml roztworu zawiera meldonium dihydriku 100 mg;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inne leki kardiologiczne. Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mildronat to prekursor karnityny, strukturalny analog γ-butyrobetainy (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony atomem azotu. Działanie na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny.

Mildronat, odwracalnie hamując γ-butyrobetainohydroksylazę, obniża biosyntezę karnityny, a tym samym przeszkadza w transporcie długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając w ten sposób gromadzeniu się w komórkach silnego detergentu – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, opóźnia się beta-utlenianie kwasów tłuszczowych, optymalizuje się zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się utlenianie glukozy oraz przywraca transport ATP z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). Komórki są w istocie zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizuje się zużycie tych substancji.

Z kolei przy zwiększeniu biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się syntazę tlenku azotu (NO), co poprawia właściwości reologiczne krwi i zmniejsza opór obwodowy naczyń.

Przy zmniejszeniu stężenia mildronatu biosyntezę karnityny ponownie się nasila, a w komórkach stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania mildronatu jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym.

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekaz impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny i przekształcając się w GBB. Dalsza hydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodźce ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenienie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się syntezę GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie eteru GBB.

Mildronat jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcję mediatora. W przeciwieństwie do tego, GBB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” mildronatu, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a maleje. W ten sposób mildronat, zastępując mediator i sprzyjając zwiększeniu stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W wyniku tego wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w układzie nerwowym środkowym (CNS).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Stwierdzono, że mildronat pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardioochronne (m.in. przeciwko katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca, zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba niedokrwienna serca (CNS, stabilna dławica piersiowa wysiłkowa). Analiza danych klinicznych dotyczących stosowania mildronatu w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej wysiłkowej wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i nasilenie napadów dławicy oraz ilość stosowanego glikerylotrynitro. Preparat wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych z CNS i ekstrasystolami komorowymi, mniejsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi.

Szczególnie ważną cechą jest zdolność leku do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii antydziewicowej CNS.

Mildronat korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w osoczu krwi oraz indeks aterogenny.

Przewlekła niewydolność serca. Stwierdzono zdolność mildronatu do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości wykonywanej pracy przez pacjentów z niewydolnością serca.

Zbadano skuteczność mildronatu w przypadku niewydolności serca klasy funkcjonalnej NYHA I–III o średnim stopniu nasilenia. Pod wpływem terapii mildronatem 59–78% pacjentów, u których na początku zdiagnozowano niewydolność serca II klasy funkcjonalnej, zakwalifikowano do grupy I klasy funkcjonalnej. Stwierdzono, że stosowanie mildronatu poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego, zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując przy tym ciężkich działań niepożądanych.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca mildronat należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na CNS. Stwierdzono działanie antyhipoksyjne mildronatu oraz wpływ na przepływ krwi mózgowej. Lek optymalizuje ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi mózgowej na rzecz ognisk niedokrwiennych, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Preparat charakteryzuje się działaniem stymulującym na CNS – zwiększenie aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulacja reakcji behawioralnych, a także działanie antystresowe – stymulacja układu sympatoadrenalowego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochrona narządów wewnętrznych przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych. Wykazano, że mildronat jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi mózgowej (udar niedokrwienny, przewlekła niedostateczność przepływu krwi mózgowej). Mildronat normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arteriołów mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano wpływ mildronatu na proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki badania aktywności terapeutycznej mildronatu wskazują na jego zależną od dawki pozytywną działanie na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Przy analizie zmian pojedynczych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku stwierdzono pozytywny wpływ na proces przywracania funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że mildronat poprawia rekonwalescencyjną jakość życia (głównie poprzez odnowę funkcji fizycznej organizmu), a także usuwa zaburzenia psychiczne.

Mildronat charakteryzuje się pozytywnym wpływem na funkcję układu nerwowego, zmniejszając zaburzenia u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzenia nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja porażeń, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę badano po podaniu mildronatu dożylnie i doustnie.

Wchłanianie. Biodostępność wynosi 100%. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest natychmiast po podaniu. Po wielokrotnym dożylnym podaniu dawek Cmax osiąga 25,5 ± 3,63 μg/ml.

Po dożylnej aplikacji powierzchnia pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) po jednorazowym i powtarzanym podaniu dawek mildronatu różni się, co wskazuje na możliwą akumulację mildronatu w osoczu krwi.

Rozkład. Mildronat szybko z krwi rozkłada się w tkankach o wysokiej powinowactwie do serca. Mildronat i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową. Stwierdzono, że mildronat przenika do mleka matki.

Biotransformacja. Stwierdzono, że mildronat metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie. W wydalaniu mildronatu i jego metabolitów z organizmu istotną rolę odgrywa wydalanie nerkowe. Po jednorazowym dożylnym podaniu dawek mildronatu 250 mg, 500 mg i 1000 mg okres półtrwania wczesnego wydalania mildronatu wynosi 5,56–6,55 godziny, końcowy okres wydalania wynosi 15,34 godziny.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek, u których zwiększa się biodostępność, należy zmniejszyć dawkę mildronatu.

Zaburzenia funkcji nerek. Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, u których zwiększa się biodostępność, należy zmniejszyć dawkę mildronatu. Istnieje interakcja między nerkową reabsorpcją mildronatu lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymildronatu) a karnityną, w wyniku czego zwiększa się nerkowy klirens karnityny. Brak bezpośredni wpływu mildronatu, GBB oraz kombinacji mildronat/GBB na układ renina-angiotensyna-aldosteron.

Zaburzenia funkcji wątroby. Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby, u których zwiększa się biodostępność, należy zmniejszyć dawkę mildronatu. Po zastosowaniu mildronatu w dawce powyżej 100 mg/kg stwierdzono żółte zabarwienie wątroby i denaturację tłuszczów. Po zastosowaniu dużych dawek mildronatu (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie lipidów w komórkach wątroby. Zmiany wskaźników funkcji wątroby u ludzi po zastosowaniu dużych dawek 400–800 mg nie obserwowano. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mildronatu u dzieci w wieku do 18 lat, dlatego stosowanie leku u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

W terapii skojarzonej w następujących chorobach:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (klasa funkcjonalna NYHA I–III), kardiomiopatia, zaburzenia czynnościowe serca i układu naczyniowego;
• ostry i przewlekły niedokrwienie mózgu;
• zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach naczyniowych mózgu, urazach głowy i zapaleniu mózgu.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na meldronat lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• podwyższone ciśnienie śródczaszkowe (przy zaburzeniach odpływu żylnego, guzach śródczaszkowych);
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Meldonium można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu i innymi lekami przeciwko dławicy (stabilna dławica wysiłkowa), glikozydami nasierdziowymi i lekami moczopędnymi (niewydolność serca). Można je również łączyć z lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwagregacyjnymi, lekami przeciwnadżeniowymi i innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonium może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, beta-blokery oraz inne leki obniżające ciśnienie tętnicze i leki rozszerzające naczynia obwodowe.

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza, poprawił się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Podczas stosowania meldonium w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/odkrwieniem obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonium pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ na leczenie nabytego zespołu immunodeficytowego (AIDS).

W teście utraty odruchu równowagi spowodowanej etanolem, meldonium skracał czas snu. W drgawkach wywołanych pentylotetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Z kolei podczas stosowania przed terapią meldonium alfa2-adrenoblokera jochimbiny w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO-syntazy) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg, działanie przeciwdrgawkowe meldonium było całkowicie blokowane.

Przedawkowanie meldonium może nasilać kardiotoxyczność spowodowaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje przy stosowaniu meldonium, może nasilać kardiotoxyczność spowodowaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności spowodowanej indynawirem oraz neurotoksyczności spowodowanej efawirenzem.

Nie należy stosować razem z innymi lekami zawierającymi meldonium, ponieważ może wzrosnąć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Szczególne wskazania.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek o lekkim lub średnim nasileniu w wywiadzie należy zachować ostrożność podczas stosowania leku (należy kontrolować funkcję wątroby i/lub nerek). Długotrwałe doświadczenie w leczeniu ostrych zawałów mięśnia sercowego oraz niestabilnej dławicy piersiowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że mildronat nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brakuje badań na zwierzętach oceniających wpływ mildronatu na ciążę, rozwój embrionu/płodu, poród oraz rozwój poporodowy. Ryzyko potencjalne dla ludzi jest nieznane, dlatego mildronat jest przeciwwskazany w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią. Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie mildronatu do mleka matki. Nie wiadomo, czy mildronat przenika do ludzkiego mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/maluchów, dlatego w okresie karmienia piersią mildronat jest przeciwwskazany.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługę mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Stosować dożylnie. Stosowanie leku nie wymaga specjalnego przygotowania przed wstrzyknięciem. Ze względu na możliwy efekt pobudzający, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Dorośli.

Dawka wynosi 500–1000 mg (5–10 ml) na dobę; dawkę podaje się jednorazowo lub podzielić na 2 dawki. Czas trwania leczenia zwykle wynosi 10–14 dni, po czym leczenie kontynuuje się w formie doustnej. Całkowity czas trwania cyklu leczenia wynosi 4–6 tygodni. Cykl leczenia można powtórzyć 2–3 razy w ciągu roku.

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek możliwe jest zmniejszenie dawki meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Ponieważ lek jest wydalany z organizmu przez nerki, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldoniu u dzieci w wieku do 18 lat; w związku z tym stosowanie meldoniu u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania meldoniu. Lek charakteryzuje się niską toksycznością i nie powoduje groźnych skutków ubocznych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są ból głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne. Leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania meldoniu ze względu na silne wiązanie się z białkami osocza krwi.

Działania niepożądane.

Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania według MedDRA: często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/10000, <1/1000).

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i w okresie pogwarancyjnym:

Ze strony układu odpornościowego: często: reakcje alergiczne*; rzadko: podwyższona wrażliwość, w tym zapalenie skóry alergicznego pochodzenia, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne aż do szoku.

Ze strony psychiki: rzadko: pobudzenie, uczucie lęku, myśli natrętne, zaburzenia snu.

Ze strony układu nerwowego: często: ból głowy*, rzadko: parestezje, drżenie, hipestezja, szumy w uszach, zawroty głowy, zawroty, niestabilność chodu, stan przedobrzękowy, omdlenie.

Ze strony serca: rzadko: zmiana rytmu serca, uczucie kołatania serca, tachykardia/sinusowa tachykardia, migotanie przedsionków, arytmia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej/ból w klatce piersiowej.

Ze strony układu krwiotwórczego: rzadko: podwyższenie/spadek ciśnienia tętniczego, kryzys nadciśnieniowy, zaczerwienienie, bladość.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniastej: często: infekcje dróg oddechowych, rzadko: zapalenie gardła, kaszel, duszność, bezdech.

Ze strony przewodu pokarmowego: często: niestrawność*, rzadko: dysgezja (metaliczny smak w ustach), utrata apetytu, nudności, wymioty, wzdęcia, biegunka, ból brzucha, suchość w ustach lub nadmierna ślinotliwość.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko: wysypka, ogólna/wysypka makularna/papularna, świąd.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko: ból pleców, osłabienie mięśni, skurcze mięśni.

Ze strony nerek i układu moczowego: rzadko: polakiuria.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: rzadko: ogólne osłabienie, dreszcze, astenia, obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk nóg, uczucie gorąca, uczucie zimna, zimny pot, reakcje w miejscu podania, w tym ból w miejscu podania.

Badania: często: dyslipidemia, podwyższenie stężenia białka C-reaktywnego, rzadko: odchylenia w elektrokardiogramie, przyśpieszenie pracy serca, eozynofilia*.

* działania niepożądane obserwowane w poprzednich niekontrolowanych badaniach klinicznych.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 5 ml w ampułkach nr 10 w pudełku; nr 5x2 w blisterach w pudełku.

Kategoria do odpuszczenia. Na receptę.

Producent.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Farmaceutyczna firma „Zdorovia”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 61013, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Szewczenki 22.