Mildraleks-Zdorovya
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MILDRALEX-ZDOROVYE (MILDRALEX-ZDOROVYE)
Composición:
Principio activo: meldonio (propionato de trimetilhidrazinio);
1 ml de solución contiene 100 mg de meldonio dihidrato;
Sustancia auxiliar: agua para inyección.
Forma farmacéutica. Solución inyectable.
Principales propiedades físico-químicas: líquido incoloro y transparente.
Grupo farmacoterapéutico. Otros medicamentos cardiológicos. Código ATC C01EB22.
Propiedades farmacológicas
Farmacodinámica
La meldonina es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en la que un átomo de carbono ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas:
- Efecto sobre la biosíntesis de la carnitina.
La meldonina inhibe reversiblemente la gamma-butirobetainahidroxilasa, reduciendo así la biosíntesis de carnitina y, por consiguiente, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: las formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.
Al disminuir la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retrasa la beta-oxidación de los ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, estimulándose la oxidación de la glucosa y restableciéndose el transporte de ATP desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hasta los lugares de consumo (citoplasma). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, así como una optimización en el consumo de estas sustancias.
A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa, con lo que mejoran las propiedades reológicas de la sangre y disminuye la resistencia periférica vascular.
Cuando disminuye la concentración de meldonina, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.
Se considera que la base de la eficacia de la meldonina es el aumento de la tolerancia a la carga celular (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).
- Función como mediador en un sistema hipotético GBB-érgico.
Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales: el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Por acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transfiriendo así el impulso eléctrico y transformándose en GBB. La forma hidrolizada de GBB se transporta activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.
Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, aumentando así la concentración del éter de GBB.
La meldonina es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar funciones de mediador. A diferencia de la GBB, la GBB-hidroxilasa no reconoce a la meldonina, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, la meldonina, al sustituir al mediador y favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la respuesta correspondiente del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).
Efecto sobre el sistema cardiovascular. Se ha demostrado que la meldonina influye positivamente en la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluida frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir arritmias y reducir el tamaño del infarto de miocardio.
Enfermedad coronaria (EC, angina estable de esfuerzo). El análisis de datos clínicos sobre la administración cíclica de meldonina en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo muestra que el fármaco reduce la frecuencia e intensidad de los episodios anginosos, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. El fármaco ejerce un efecto antiarrítmico marcado en pacientes con EC y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.
Particularmente importante es la capacidad del fármaco para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de terapia antianginosa en la EC.
La meldonina influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.
Insuficiencia cardíaca crónica. Se ha observado la capacidad de la meldonina para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico, así como el volumen de trabajo realizado por pacientes con insuficiencia cardíaca.
Se ha estudiado la eficacia de la meldonina en casos de insuficiencia cardíaca de clase funcional NYHA I-III de grado moderado. Bajo el efecto del tratamiento con meldonina, el 59-78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca de clase funcional II fueron reclasificados a la clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de meldonina mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves.
En casos de insuficiencia cardíaca grave, la meldonina debe administrarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.
Efecto sobre el SNC. Se ha demostrado la acción antíhipóxica de la meldonina y su efecto sobre la circulación cerebral. El fármaco optimiza la redistribución del volumen del flujo sanguíneo cerebral a favor de las áreas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.
El fármaco posee una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como efecto antiestrés: estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.
Eficacia en enfermedades neurológicas. Se ha demostrado que la meldonina es eficaz como tratamiento complementario en trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (accidente cerebrovascular isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). La meldonina normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales y restablece su reactividad.
Se ha estudiado el efecto de la meldonina sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas).
Los resultados del estudio de la actividad terapéutica de la meldonina indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante la convalecencia.
Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y totales tras la administración del fármaco, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.
Se ha demostrado que la meldonina mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física del organismo), además de eliminar los trastornos psicológicos.
La meldonina ejerce un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso, reduciendo los trastornos en pacientes con déficit neurológico durante la convalecencia.
Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño nervioso cerebral y de la patología de los reflejos, regresión de las parálisis, mejoría de la coordinación motora y de las funciones vegetativas).
Farmacocinética.
La farmacocinética se ha estudiado tras la administración intravenosa y oral de meldonina.
Absorción. La biodisponibilidad es del 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmáx) se alcanza inmediatamente tras la administración. Tras la administración intravenosa de dosis múltiples, la Cmáx alcanza 25,5 ± 3,63 mcg/ml.
Tras la administración intravenosa, el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) tras dosis única y repetida difiere, lo que indica una posible acumulación de meldonina en el plasma sanguíneo.
Distribución. La meldonina se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea a los tejidos con alta afinidad cardíaca. La meldonina y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. Se ha demostrado que la meldonina penetra en la leche materna.
Biotransformación. Se ha demostrado que la meldonina se metaboliza principalmente en el hígado.
Eliminación. La excreción renal tiene un papel importante en la eliminación de la meldonina y sus metabolitos del organismo. Tras la administración intravenosa única de dosis de meldonina de 250 mg, 500 mg y 1000 mg, el semiperíodo de eliminación temprana es de 5,56-6,55 horas, y el período final de eliminación es de 15,34 horas.
Grupos especiales de pacientes.
Pacientes de edad avanzada. En pacientes ancianos con alteraciones de la función hepática y renal, en quienes aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de meldonina.
Alteraciones de la función renal. En pacientes con alteraciones de la función renal, en quienes aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de meldonina. Existe una interacción entre la reabsorción renal de meldonina o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximeldonina) y la carnitina, lo que incrementa la depuración renal de carnitina. No se ha observado un efecto directo de la meldonina, la GBB ni la combinación meldonina/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones de la función hepática, en quienes aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de meldonina. Tras la administración de dosis superiores a 100 mg/kg se ha observado coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. Tras la administración de dosis altas de meldonina (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se ha observado acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en personas tras la administración de dosis altas de 400-800 mg. No puede descartarse la posible infiltración de grasas en las células hepáticas.
Niños. No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de meldonina en niños menores de 18 años; por lo tanto, su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.
Características clínicas.
Indicaciones.
En terapia combinada para las siguientes enfermedades:
- enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I-IIІ), cardiomiopatía, trastornos funcionales del corazón y del sistema vascular;
- alteraciones isquémicas agudas y crónicas de la circulación cerebral;
- disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo físico y psicoemocional;
- durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad al meldonio y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
- aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
- insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso).
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
El meldonio puede administrarse conjuntamente con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos (angina de pecho estable), glucósidos cardíacos y diuréticos (insuficiencia cardíaca). Asimismo, puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoran la microcirculación.
El meldonio puede potenciar el efecto de los medicamentos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros fármacos hipotensores y vasodilatadores periféricos.
Como resultado de la administración conjunta de preparaciones de hierro y meldonio en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.
Al administrar meldonio en combinación con ácido orótico para eliminar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.
El meldonio ayuda a eliminar las alteraciones patológicas del corazón provocadas por la zidovudina (AZT) y afecta indirectamente las respuestas al estrés oxidativo inducidas por AZT, que conducen a la disfunción mitocondrial. La administración de meldonio en combinación con zidovudina u otros medicamentos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio provocada por etanol, el meldonio redujo la duración del sueño. En las convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se observó un efecto anticonvulsivo marcado del meldonio. A su vez, al administrar previamente al tratamiento con meldonio el alfa2-adrenobloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg, se bloquea completamente el efecto anticonvulsivo del meldonio.
La sobredosis de meldonio puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.
La deficiencia de carnitina, que se produce con el uso de meldonio, puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por la ifosfamida.
El meldonio ejerce un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente al efecto neurotóxico provocado por efavirenz.
No debe administrarse conjuntamente con otros medicamentos que contengan meldonio, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.
Características de uso.
Se debe tener precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática y/o renal de grado leve o moderado (se debe realizar un control de la función hepática y/o renal). La experiencia prolongada en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en unidades cardiológicas demuestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo. No hay estudios suficientes en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto y el desarrollo posparto. El riesgo potencial en humanos es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.
Lactancia. Los datos disponibles en animales indican que el mildronato pasa a la leche materna. No se sabe si el mildronato pasa a la leche humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos.
No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos.
Vía de administración y dosis.
Administrar por vía intravenosa. La administración del medicamento no requiere preparación especial antes de la inyección. Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.
Adultos.
La dosis es de 500–1000 mg (5–10 ml) por día. La dosis puede administrarse en una sola toma o dividirse en dos dosis. La duración del tratamiento suele ser de 10–14 días, tras lo cual el tratamiento continúa con la forma farmacéutica oral. La duración del curso de tratamiento es de 4–6 semanas. El curso de tratamiento puede repetirse 2–3 veces al año.
Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal, puede ser necesario reducir la dosis de mildronato.
Pacientes con alteraciones de la función renal. Dado que el medicamento se elimina por los riñones, en pacientes con alteraciones de la función renal de grado leve a moderado se debe administrar una dosis menor de mildronato.
Pacientes con alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones de la función hepática de grado leve a moderado se debe administrar una dosis menor de mildronato.
Niños.
No existen datos sobre la seguridad y eficacia del mildronato en niños menores de 18 años. Por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.
Sobredosis.
No se han notificado casos de sobredosis con mildronato. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.
En caso de presión arterial baja, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad generalizada. El tratamiento es sintomático.
En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal.
La hemodiálisis no tiene un efecto significativo en la sobredosis de mildronato debido a la marcada unión del fármaco a las proteínas plasmáticas.
Reacciones adversas.
Los efectos adversos se han clasificado según los sistemas orgánicos y la frecuencia de aparición según MedDRA: frecuentes (≥1/100, <1/10), raros (≥1/10000, <1/1000).
Efectos adversos observados en estudios clínicos y durante el período poscomercialización:
Del sistema inmunitario: frecuentes: reacciones alérgicas*; raras: hipersensibilidad, incluyendo dermatitis alérgica, urticaria, angioedema, reacciones anafilácticas hasta shock.
Del sistema psíquico: raras: excitación, sensación de miedo, ideas obsesivas, alteraciones del sueño.
Del sistema nervioso: frecuentes: cefalea*; raras: parestesias, temblor, hipestesia, tinnitus, vértigo, mareo, alteración de la marcha, estado presincopal, síncope.
Del corazón: raras: alteración del ritmo cardíaco, palpitaciones, taquicardia/taquicardia sinusal, fibrilación auricular, arritmia, sensación de malestar en el pecho/dolor en el pecho.
Del sistema sanguíneo y linfático: raras: aumento/disminución de la presión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, palidez.
De los órganos respiratorios, del tórax y del mediastino: frecuentes: infecciones de las vías respiratorias; raras: faringitis, tos, disnea, apnea.
Del tubo digestivo: frecuentes: dispepsia*; raras: disgeusia (sabor metálico en la boca), pérdida de apetito, náuseas, vómitos, meteorismo, diarrea, dolor abdominal, sequedad bucal o hipersialorrea.
De la piel y del tejido subcutáneo: raras: erupciones cutáneas, erupciones generalizadas/macular/papulares, prurito.
Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: raras: dolor de espalda, debilidad muscular, espasmos musculares.
De los riñones y del sistema urinario: raras: polaquiuria.
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración: raras: debilidad generalizada, escalofríos, astenia, edema, edema facial, edema en las piernas, sensación de calor, sensación de frío, sudor frío, reacciones en el lugar de administración, incluyendo dolor en el lugar de administración.
Estudios de laboratorio: frecuentes: dislipidemia, aumento de los niveles de proteína C reactiva; raras: alteraciones en el electrocardiograma, taquicardia, eosinofilia*.
* Efectos adversos observados en estudios clínicos no controlados previamente realizados.
Periodo de validez. 4 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
5 ml en ampollas, caja con 10 unidades; caja con 5x2 unidades en blísteres.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
Sociedad con responsabilidad limitada «Compañía farmacéutica «Zdorovia».
Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.
Ucrania, 61013, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Shevchenko, 22.