Meldonium NextPharm

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Meldonium NextPharm (Meldonium NextPharm)

Composizione:

principio attivo: meldonio diidrato;

1 ml di soluzione contiene 100 mg di meldonio diidrato;

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico

Farmaci che agiscono sul sistema cardiovascolare. Altri farmaci cardiologici. Meldonio. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Meldonium è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-buiterobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Influenza sulla biosintesi della carnitina

Meldonium, inibendo reversibilmente la gamma-buiterobetaina-idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a lunga catena attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente, ovvero le forme attivate degli acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina in condizioni di ischemia, viene rallentata la beta-ossidazione degli acidi grassi e ottimizzato il consumo di ossigeno nelle cellule, viene stimolata l'ossidazione del glucosio e ripristinato il trasporto dell'adenosintrifosfato (ATP) dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citosol). In sostanza, le cellule vengono fornite di nutrienti e ossigeno e viene ottimizzato il consumo di tali sostanze.

A sua volta, con l'aumento della biosintesi del precursore della carnitina, ovvero della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza vascolare periferica.

Con la diminuzione della concentrazione di meldonium, la biosintesi della carnitina riprende ad aumentare e all'interno delle cellule aumenta gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che il fondamento dell'efficacia del meldonium sia l'aumento della tolleranza cellulare allo stress (in seguito alla variazione della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore in un'ipotetica sistema GBB-ergico

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che assicura il passaggio dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. In seguito all'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico, e si trasforma in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene poi attivamente trasportata nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta allo stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

Come precedentemente indicato, Meldonium è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di "mediatore". Al contrario, la GBB-idrossilasi non riconosce il meldonium, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. Di conseguenza, il meldonium, sostituendo il "mediatore" e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo di una risposta specifica dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Influenza sul sistema cardiovascolare

Negli studi sugli animali è stato stabilito che il meldonium ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (inclusa quella contro catecolammine ed alcol), è in grado di prevenire le aritmie cardiache e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo)

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico di meldonium nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi anginosi, nonché la quantità di nitroglicerina utilizzata. Esso esercita un marcato effetto antiaritmico nei pazienti con malattia coronarica (MCI) e extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore è osservato nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del meldonium di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCI.

Il meldonium esercita un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel plasma sanguigno e l'indice di aterogenicità.

Insufficienza cardiaca cronica

In numerosi studi clinici è stata analizzata il ruolo del meldonium nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica conseguente a MCI, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio specifico condotto presso istituti cardiologici della Lettonia e di Tomsk è stata verificata l'efficacia del meldonium nell'insufficienza cardiaca di classe funzionale I–III secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con meldonium, il 59–78% dei pazienti, inizialmente diagnosticati con insufficienza cardiaca di classe funzionale II, sono stati spostati nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso di meldonium migliora la funzione inotropa del miocardio, aumenta la tolleranza allo sforzo fisico e migliora la qualità della vita dei pazienti, senza causare effetti collaterali gravi.

Nel caso di insufficienza cardiaca grave, il meldonium deve essere utilizzato in combinazione con altri farmaci tradizionali per il trattamento dell'insufficienza cardiaca.

Influenza sul SNC

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antiipossica del meldonium e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Esso ottimizza la ridistribuzione del flusso sanguigno cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Al meldonium è attribuita un'azione stimolante sul SNC – aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali, nonché un'azione anti-stress – stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche

È stato dimostrato che il meldonium è efficace nel trattamento combinato delle alterazioni acute e croniche della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). Normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività.

È stato studiato l'effetto del meldonium sul processo di riabilitazione dei pazienti con deficit neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della valutazione dell'attività terapeutica del meldonium indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti di singole e complessive funzioni intellettive dopo l'uso di meldonium ha evidenziato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive durante la convalescenza.

È stato stabilito che il meldonium migliora la qualità della vita nel periodo di convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo) e inoltre elimina i disturbi psicologici.

Al meldonium è attribuito un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, riducendo i deficit neurologici nei pazienti durante il periodo di recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e della patologia dei riflessi, regressione delle paresi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica

La farmacocinetica del meldonium è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento

La biodisponibilità è del 100%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno (Cmax) viene raggiunta immediatamente dopo l'infusione. Dopo somministrazione endovenosa di dosi ripetute, la Cmax raggiunge 25,5 ± 3,63 mcg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione singola e ripetuta di meldonium differisce, indicando un possibile accumulo del farmaco nel plasma sanguigno.

Distribuzione

Il meldonium si distribuisce rapidamente dai vasi sanguigni ai tessuti con elevata affinità cardiaca. Il meldonium e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentaria. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che il meldonium penetra nel latte delle femmine.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo sugli animali sperimentali è stato stabilito che il meldonium viene principalmente metabolizzato nel fegato.

Eliminazione

L'escrezione renale gioca un ruolo importante nell'eliminazione del meldonium e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo somministrazione endovenosa singola di dosi di meldonium di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, il periodo di dimezzamento iniziale del meldonium è di 5,56–6,55 ore, mentre il periodo di dimezzamento finale è di 15,34 ore.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonium (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonium (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale del meldonium o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimeldonio) e la carnitina, con conseguente aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è un effetto diretto del meldonium, della GBB o della combinazione meldonium/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonium (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Negli studi di tossicità su ratti, dopo somministrazione di meldonium a dosi superiori a 100 mg/kg, è stato osservato un colorito giallo del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali, dopo somministrazione di alte dosi di meldonium (400 mg/kg e 1600 mg/kg), è stato osservato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400–800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonium nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Nella terapia complessa delle seguenti malattie:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I–III), cardiomiopatia, disturbi funzionali del cuore e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• periodo di convalescenza dopo disturbi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al meldonio e/o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterato deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza d'uso).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a rilascio prolungato e altri farmaci antianginosi (angina stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca).

Può essere inoltre combinato con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l'effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipina, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L'assunzione contemporanea di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato la composizione degli acidi grassi nei globuli rossi.

L'uso concomitante di meldonio e acido orotico per la rimozione dei danni indotti da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico addizionale.

Il meldonio aiuta a rimuovere le alterazioni patologiche del cuore indotte dalla zidovudina (AZT) e influenza indirettamente le reazioni da stress ossidativo indotte dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L'uso del meldonio in combinazione con zidovudina o altri farmaci per il trattamento dell'AIDS ha un effetto positivo nel trattamento dell'AIDS.

Nel test di perdita del riflesso di equilibrio indotto dall'etanolo, il meldonio ha ridotto la durata del sonno. In caso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, è stata osservata una marcata azione anticonvulsivante del meldonio. A sua volta, l'assunzione prima della terapia con meldonio di yohimbina, un alfa2-bloccante adrenergico, alla dose di 2 mg/kg e di un inibitore della sintasi dell'ossido di azoto (NO-sintasi) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg, blocca completamente l'azione anticonvulsivante del meldonio.

Il sovradosaggio di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall'uso di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dall'ifosfamide.

Il meldonio esercita un'azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta da indinavir e della neurotossicità indotta da efavirenz.

Non utilizzare in associazione con altri medicinali contenenti meldonio, poiché potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato e/o compromissione renale anamnestica, si deve usare cautela durante l'utilizzo del medicinale (è necessario monitorare la funzionalità epatica e/o renale). L'esperienza pluriennale nell'ambito del trattamento dell'infarto miocardico acuto e dell'angina instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il meldonio non è un farmaco di prima linea nel sindrome coronarica acuta.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Gli studi sugli animali non sono sufficienti per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto; pertanto, il meldonio è controindicato durante la gravidanza.

Periodo di allattamento

I dati disponibili sugli animali indicano che il meldonio passa nel latte materno. Non è noto se il meldonio passi nel latte umano. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, il meldonio è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di altri macchinari

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto sulla capacità di guidare autoveicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Per somministrazione endovenosa.

L'uso del medicinale non richiede una preparazione specifica prima dell'infusione.

A causa dell'eventuale effetto stimolante, si raccomanda di somministrare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti

Il dosaggio è di 500–1000 mg (5–10 ml) per via endovenosa, somministrati in un'unica somministrazione oppure suddivisi in due somministrazioni. La durata del trattamento è generalmente di 10–14 giorni, dopo di che il trattamento viene proseguito con la forma farmaceutica orale.

La durata del ciclo di trattamento è di 4–6 settimane. Il ciclo può essere ripetuto 2–3 volte all'anno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di meldonio (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Poiché il meldonio viene eliminato dall'organismo attraverso i reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si raccomanda di utilizzare una dose inferiore del medicinale (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Precauzioni per l’uso»).

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata si raccomanda di utilizzare una dose inferiore di meldonio (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Precauzioni per l’uso»).

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini (di età inferiore ai 18 anni); pertanto, l'uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con meldonio. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti indesiderati pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di sovradosaggio grave, è necessario monitorare le funzioni epatica e renale.

L'emodialisi non ha un'importanza significativa nel trattamento del sovradosaggio di meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza secondo MedDRA: comune (≥1/100, <1/10), raro (≥1/10000, <1/1000).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing:

*Effetti indesiderati osservati in precedenti studi clinici non controllati.

È stato inoltre segnalato il verificarsi di dolore nella parte superiore dell'addome e di emicrania in seguito all'assunzione di meldonio.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'eventuale mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Non congelare.

Confezionamento

5 ml in flaconcino, 5 flaconcini in una confezione blister; 2 confezioni blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio

Sotto prescrizione medica.

Produttore

UORLD MEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.Ş. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa

COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.
COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.