Meldonio Nextpharm

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Meldonium Nextpharm (MeldoniumNextpharm)

Composición:

principio activo: meldonio dihidrato;

1 ml de solución contiene 100 mg de meldonio dihidrato;

excipiente: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Características físicas y químicas principales: solución transparente incolora.

Grupo farmacoterapéutico

Medicamentos que actúan sobre el sistema cardiovascular. Otros medicamentos cardiológicos. Meldonio. Código ATC C01EB22.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

Mildronato es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en el cual un átomo de carbono se sustituye por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.

1. Efecto sobre la biosíntesis de la carnitina

El mildronato, al inhibir reversiblemente la gamma-butirobetaina hidroxilasa, disminuye la biosíntesis de carnitina y, por lo tanto, interfiere con el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de detergentes potentes, como las formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.

Cuando disminuye la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retrasa la beta-oxidación de los ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de adenosín trifosfato (ATP) desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hasta los lugares de consumo (citoplasma). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, y se optimiza el consumo de estas sustancias.

A su vez, cuando aumenta la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa, mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y disminuyendo la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la base de la eficacia del mildronato es el aumento de la tolerancia a la carga celular (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).

1. Función de mediador en el sistema hipotético GBB-érgico

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales: el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transfiriendo así el impulso eléctrico y transformándose en GBB. Posteriormente, la forma hidrolizada de GBB se transporta activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a la estimulación, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando la propagación de la señal.

Cuando disminuye la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que conduce a un aumento en la concentración de GBB.

Como se indicó anteriormente, el mildronato es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar funciones de «mediador». A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» al mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. Así, el mildronato, al sustituir al «mediador» y favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la respuesta correspondiente del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Efecto sobre el sistema cardiovascular

En estudios en animales se ha demostrado que el mildronato tiene un efecto positivo sobre la contractilidad del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el área de infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo)

El análisis de datos clínicos sobre la administración cíclica de mildronato en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que reduce la frecuencia e intensidad de los episodios de angina, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. Tiene un efecto antiarrítmico marcado en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad del mildronato para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.

El mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el plasma sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica

En un número relativamente amplio de estudios clínicos se ha analizado el papel del mildronato en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica secundaria a EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia a la carga física, así como el volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un estudio específico realizado en institutos cardiológicos de Letonia y Tomsk, se evaluó la eficacia del mildronato en casos de insuficiencia cardíaca de grado moderado, funcional clase I-III según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA). Bajo el efecto del tratamiento con mildronato, entre el 59 % y el 78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca clase funcional II fueron reclasificados a clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves.

En casos de insuficiencia cardíaca grave, el mildronato debe administrarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.

Efecto sobre el SNC

En experimentos con animales se ha demostrado la acción antihípica del mildronato y su efecto sobre la circulación cerebral. Optimiza la redistribución del volumen del flujo sanguíneo cerebral a favor de las áreas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

El mildronato tiene una acción estimulante sobre el SNC: incrementa la actividad motora y la resistencia física, estimula las respuestas conductuales y también tiene un efecto antiestrés: estimula el sistema simpato-adrenal, aumenta la acumulación de catecolaminas en el cerebro y en las glándulas suprarrenales y protege los órganos internos de los cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas

Se ha demostrado que el mildronato es un agente eficaz en el tratamiento combinado de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). Normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales y restablece su reactividad.

Se ha estudiado el efecto del mildronato sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades previas de los vasos sanguíneos cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos o encefalitis por garrapatas).

Los resultados sobre la actividad terapéutica del mildronato indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante el período de recuperación.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y totales tras la administración de mildronato, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que el mildronato mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente por la recuperación de la función física del organismo) y también elimina los trastornos psicológicos.

El mildronato tiene un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso, reduciendo los trastornos en pacientes con déficit neurológico durante el período de recuperación.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño a los nervios cerebrales y patología de reflejos, regresión de las parésis, mejoría en la coordinación de movimientos y funciones vegetativas).

Farmacocinética

La farmacocinética del mildronato se ha estudiado en voluntarios sanos tras su administración intravenosa y oral.

Absorción

La biodisponibilidad es del 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza inmediatamente tras la administración. Tras la administración intravenosa, tras dosis múltiples, Cmax alcanza 25,5 ± 3,63 mcg/ml.

Tras la administración intravenosa, el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) tras dosis única y repetida de mildronato difiere, lo que indica una posible acumulación del fármaco en el plasma sanguíneo.

Distribución

El mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea a tejidos con alta afinidad cardiaca. El mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios con animales se ha demostrado que el mildronato penetra en la leche de las hembras.

Biotransformación

En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales se ha demostrado que el mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación

La excreción renal tiene importancia en la eliminación del mildronato y sus metabolitos del organismo. Tras una dosis única intravenosa de mildronato de 250 mg, 500 mg y 1000 mg, el período de semivida inicial es de 5,56–6,55 horas, mientras que el período de semivida final es de 15,34 horas.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Existe una interacción entre la reabsorción renal del mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroxymildronato) y la carnitina, lo que aumenta el aclaramiento renal de carnitina. No existe un efecto directo del mildronato, la GBB ni de la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). En estudios de toxicidad en ratas con dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de dosis elevadas (400–800 mg). No puede descartarse la posible infiltración de grasas en las células hepáticas.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños menores de 18 años; por lo tanto, su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas

Indicaciones

En terapia combinada para las siguientes enfermedades:

• Enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I–III), cardiomiopatía, trastornos funcionales del corazón y del sistema vascular;
• Trastornos isquémicos cerebrales agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• Disminución de la capacidad de trabajo, sobrecarga física y psicoemocional;
• Durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneoencefálicos y encefalitis.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al mildronato y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
• Insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

El mildronato puede administrarse junto con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos (angina de pecho estable), glicósidos cardíacos y diuréticos (insuficiencia cardíaca).

Asimismo, puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoran la microcirculación.

El mildronato puede potenciar el efecto de los medicamentos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros fármacos hipotensores y vasodilatadores periféricos.

Como resultado del uso simultáneo de preparaciones de hierro y mildronato en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Al administrar mildronato en combinación con ácido orótico para eliminar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

El mildronato ayuda a eliminar los cambios patológicos en el corazón provocados por la zidovudina (AZT) y afecta indirectamente las reacciones de estrés oxidativo inducidas por la AZT, que conducen a la disfunción mitocondrial. El uso de mildronato en combinación con zidovudina u otros medicamentos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del SIDA.

En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio provocada por el etanol, el mildronato redujo la duración del sueño. En convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se ha demostrado un marcado efecto anticonvulsivante del mildronato. A su vez, la administración previa al tratamiento con mildronato de un alfa2-bloqueante adrenérgico, yohimbina, en dosis de 2 mg/kg y de un inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS), N-(G)-nitro-L-arginina, en dosis de 10 mg/kg, bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del mildronato.

La sobredosis de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina que se produce con el uso de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por la ifosfamida.

El mildronato ejerce un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por la indinavir y frente al efecto neurotóxico provocado por el efavirenz.

No debe administrarse junto con otros medicamentos que contengan mildronato, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso

En caso de que los pacientes presenten alteraciones hepáticas de grado leve o moderado y/o antecedentes de disfunción renal, se debe tener precaución al utilizar el medicamento (debe realizarse un control de la función hepática y/o renal). La experiencia acumulada durante muchos años en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en unidades de cardiología demuestra que la mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

No hay suficientes estudios en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo posnatal. El riesgo potencial para los seres humanos es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.

Periodo de lactancia

Los datos disponibles en animales indican que el mildronato atraviesa la leche materna. No se sabe si el mildronato pasa a la leche humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad de afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos

No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad de conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos.

Vía de administración y dosis

Para administración intravenosa.

No se requiere una preparación especial del medicamento antes de la administración.

Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.

Adultos

La dosis es de 500–1000 mg (5–10 ml) por vía intravenosa, administrada de una sola vez o dividida en dos tomas. La duración del tratamiento suele ser de 10–14 días, tras lo cual se continúa el tratamiento con la forma farmacéutica oral.

La duración del curso terapéutico es de 4–6 semanas. El curso puede repetirse 2–3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesaria una reducción de la dosis de mildronato (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con alteraciones de la función renal

Dado que el mildronato se elimina por los riñones, en pacientes con alteraciones renales de leve a moderada intensidad se debe administrar una dosis menor del medicamento (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones hepáticas de leve a moderada intensidad se debe administrar una dosis menor de mildronato (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños (menores de 18 años). Por tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.

Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis con mildronato. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.

En caso de presión arterial baja, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad generalizada. El tratamiento es sintomático.

En caso de sobredosis grave, debe controlarse la función hepática y renal.

La hemodiálisis no tiene una importancia significativa en la sobredosis de mildronato debido a su marcado enlazamiento con las proteínas plasmáticas.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas se han clasificado según los sistemas de órganos y la frecuencia de aparición según MedDRA: frecuentes (≥1/100, <1/10), raras (≥1/10000, <1/1000).

Reacciones adversas observadas en estudios clínicos y durante el período poscomercialización:

*Reacciones adversas observadas en ensayos clínicos previos no controlados.

También se han notificado casos de dolor en la parte superior del abdomen y migrañas como consecuencia del uso de mildronato.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de conservación

Conservar en un lugar inaccesible para los niños. Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC.

No congelar.

Envase

5 ml por ampolla, 5 ampollas por envase blíster; 2 envases blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Bajo receta médica.

Fabricante

UORLDMEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey /
COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.