Meldin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MELDINE (MELDINE)

Composizione:

principio attivo: meldonium;

1 ml di soluzione contiene 100 mg di meldonio diidrato;

sostanza ausiliaria: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sul sistema cardiocircolatorio. Altri farmaci cardiologici. Meldonio. Codice ATC C01E B22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meldin è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-betaina butirrica (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Effetto sulla biosintesi della carnitina

Meldin, inibendo reversibilmente la gamma-betaina butirrica idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina, pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un detergente forte — forme attivate di acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Quando la concentrazione di carnitina si riduce in condizioni di ischemia, viene rallentata la beta-ossidazione degli acidi grassi e si ottimizza il consumo di ossigeno cellulare, viene stimolata l'ossidazione del glucosio e ripristinato il trasporto dell'adenosintrifosfato (ATP) dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citosol). In sostanza, le cellule ricevono nutrienti e ossigeno e viene ottimizzato il consumo di queste sostanze.

D'altra parte, con l'aumento della biosintesi del precursore della carnitina, cioè della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza vascolare periferica.

Quando la concentrazione di meldonio si riduce, la biosintesi della carnitina riprende e all'interno delle cellule aumenta progressivamente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che la base dell'efficacia del meldonio sia l'aumento della tolleranza allo stress cellulare (con il cambiamento della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore nel sistema ipotetico GBB-ergico

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali — il sistema GBB-ergico — che assicura la trasmissione dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina — l'etere GBB. A seguito dell'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico, e si trasforma in GBB. Successivamente, la forma idrolizzata di GBB viene trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nei testicoli, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta allo stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Quando la concentrazione di carnitina si riduce, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

Come precedentemente indicato, Meldin è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di "mediatore". Al contrario, la GBB-idrossilasi "non riconosce" Meldin, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. Di conseguenza, Meldin, sostituendo il "mediatore" e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Effetto sul sistema cardiovascolare

Negli studi sugli animali è stato stabilito che Meldin ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (inclusa protezione contro catecolammine ed alcol), è in grado di prevenire le aritmie cardiache e ridurre l'area dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (MCI) (angina stabile da sforzo)

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico di Meldin nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi di angina e la quantità di nitroglicerina utilizzata. Il farmaco esercita un marcato effetto antiaritmico nei pazienti con MCI ed extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore si osserva nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCI.

Meldin ha un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Insufficienza cardiaca cronica

In numerosi studi clinici è stata analizzata il ruolo di Meldin nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica dovuta a MCI, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio specifico condotto presso istituti cardiologici della Lettonia e di Tomsk è stata verificata l'efficacia di Meldin nell'insufficienza cardiaca di classe funzionale I-III secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con Meldin, il 59-78% dei pazienti, inizialmente diagnosticati con insufficienza cardiaca di classe funzionale II, sono stati riclassificati nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso di Meldin migliora la funzione inotropa del miocardio e aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliorando la qualità della vita dei pazienti senza causare effetti collaterali gravi.

Nel caso di insufficienza cardiaca grave, Meldin deve essere utilizzato in combinazione con altri trattamenti convenzionali per l'insufficienza cardiaca.

Effetto sul SNC

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica di Meldin e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Al farmaco è propria un'azione stimolante sul SNC — aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali, nonché un'azione anti-stress — stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche

È stato dimostrato che Meldin è efficace come trattamento complementare nelle terapie complesse delle alterazioni acute e croniche della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). Meldin normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività.

È stato studiato l'effetto di Meldin sul processo di riabilitazione dei pazienti con deficit neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della verifica dell'attività terapeutica di Meldin indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti delle singole e delle funzioni intellettive complessive dopo l'applicazione del farmaco ha evidenziato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive nel periodo di convalescenza.

È stato stabilito che Meldin migliora la qualità della vita nel periodo di convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo), eliminando anche i disturbi psicologici.

Meldin ha un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, riducendo i deficit nei pazienti con deficit neurologico nel periodo di convalescenza.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e patologia dei riflessi, regressione delle paralisi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa e orale di Meldin.

Assorbimento

La biodisponibilità è del 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta immediatamente dopo l'infusione. Dopo somministrazione endovenosa di dosi ripetute, la Cmax raggiunge 25,5 ± 3,63 µg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione singola e ripetuta di Meldin differisce, indicando un possibile accumulo di Meldin nel plasma.

Distribuzione

Meldin si distribuisce rapidamente nei tessuti con elevata affinità cardiaca dal flusso ematico. Meldin e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Negli studi sugli animali è stato stabilito che Meldin penetra nel latte materno.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo sugli animali sperimentali è stato stabilito che Meldin è principalmente metabolizzato nel fegato.

Eliminazione

L'escrezione renale è importante nell'eliminazione di Meldin e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo somministrazione endovenosa singola di dosi di Meldin di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, il periodo di emivita iniziale di Meldin è di 5,56-6,55 ore, mentre il periodo di emivita finale è di 15,34 ore.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e renale, nei quali aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di Meldin.

Alterazione della funzione renale

Nei pazienti con alterazione della funzione renale, nei quali aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di Meldin. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale di Meldin o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimeldin) e la carnitina, con conseguente aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è un effetto diretto di Meldin, GBB o della combinazione Meldin/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazione della funzione epatica

Nei pazienti con alterazione della funzione epatica, nei quali aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di Meldin. Negli studi di tossicità sui ratti con somministrazione di Meldin a dosi superiori a 100 mg/kg è stato osservato un colorito giallo del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali dopo somministrazione di alte dosi di Meldin (400 mg/kg e 1600 mg/kg) è stato osservato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400-800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione di grassi nelle cellule epatiche.

Bambini

Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia di Meldin nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa delle seguenti malattie:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I-IIІ), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell'attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• nel periodo di convalescenza dopo disturbi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio e/o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterato deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza d'uso).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a effetto prolungato e altri agenti antianginosi (angina stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca).

Può essere combinato anche con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l'effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipino, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L'uso contemporaneo di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato la composizione degli acidi grassi nei globuli rossi.

L'uso di meldonio in combinazione con acido orotico per contrastare i danni causati da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico additivo.

Il meldonio aiuta a rimuovere le alterazioni cardiache indotte dalla zidovudina (AZT) e agisce indirettamente sulle reazioni da stress ossidativo indotte dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L'uso di meldonio in combinazione con AZT o altri farmaci per il trattamento dell'AIDS ha un effetto positivo nel trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Nel test di perdita del riflesso di equilibrio indotta da etanolo, il meldonio riduce la durata del sonno. Nel caso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, si è osservata una marcata attività anticonvulsivante del meldonio. D'altro canto, l'uso prima del trattamento con meldonio di un alfa2-bloccante (ioimbina) alla dose di 2 mg/kg e di un inibitore della sintasi dell'ossido nitrico (NO sintasi) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg blocca completamente l'effetto anticonvulsivante del meldonio.

Un sovradosaggio di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall'uso di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dall'ifosfamide.

Il meldonio esercita un'azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta dall'indinavir e della neurotossicità indotta dall'efavirenz.

Non deve essere utilizzato in associazione con altri medicinali contenenti meldonio, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche particolari di impiego.

In caso di compromissione della funzione epatica di grado lieve o moderato e/o della funzione renale anamnestica nei pazienti, è necessario adottare precauzioni durante l'uso del medicinale (è necessario effettuare un controllo della funzione epatica e/o renale). L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e della cardiopatia instabile nei reparti di cardiologia dimostra che Meldin non è un farmaco di prima linea nell'ambito del sindrome coronarica acuta.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non sono disponibili studi sufficienti sugli animali per valutare l'effetto di Meldin sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto; pertanto, Meldin è controindicato durante la gravidanza.

Periodo di allattamento. I dati disponibili sugli animali indicano che Meldin penetra nel latte materno. Non è noto se Meldin penetri nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, Meldin è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Per via endovenosa. La somministrazione del medicinale non richiede una preparazione specifica prima dell'infusione.

A causa dell'eventuale effetto stimolante, si raccomanda di somministrare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti

La dose è di 500-1000 mg (5-10 ml) per via endovenosa, somministrata in una singola dose o suddivisa in due somministrazioni. La durata del trattamento è generalmente di 10-14 giorni, dopo i quali il trattamento viene proseguito con la forma farmaceutica orale.

La durata del ciclo di trattamento è di 4-6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2-3 volte all'anno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Poiché il medicinale viene eliminato dai reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si raccomanda una dose ridotta di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata si raccomanda una dose ridotta di meldonio.

Pediatria

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini (di età inferiore ai 18 anni); pertanto, l'uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio da meldonio. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti indesiderati pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di grave sovradosaggio, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L'emodialisi non ha un'importanza significativa nel sovradosaggio da meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa secondo MedDRA: comune (≥ 1/100, < 1/10), raro (≥ 1/10000, < 1/1000).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing:

Dal punto di vista del sistema immunitario: comune — reazioni allergiche*; raro — ipersensibilità, inclusi dermatite allergica, orticaria, angioedema, reazioni anafilattiche fino allo shock.

Dal punto di vista del sistema psichico: raro — eccitazione, sensazione di paura, pensieri ossessivi, disturbi del sonno.

Dal punto di vista del sistema nervoso: comune — cefalea*; raro — parestesia, tremore, ipoestesia, ronzio nelle orecchie, vertigine, capogiri, disturbi della deambulazione, stato pre-sincopale, sincope.

Dal punto di vista del cuore: raro — alterazione del ritmo cardiaco, palpitazioni, tachicardia/sinusale tachicardia, fibrillazione atriale, aritmia, sensazione di disagio al torace/dolore al torace.

Dal punto di vista del sistema ematopoietico: raro — aumento/diminuzione della pressione arteriosa, crisi ipertensiva, iperemia, pallore.

Dal punto di vista degli organi respiratori, torace e mediastino: comune — infezioni delle vie respiratorie; raro — infiammazione della gola, tosse, dispnea, apnea.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale: comune — dispepsia*; raro — disgeusia (gusto metallico in bocca), perdita di appetito, nausea, vomito, meteorismo, diarrea, dolore addominale, secchezza della bocca o ipersalivazione.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: raro — eruzioni cutanee, eruzioni generali/maculose/papulose, prurito.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: raro — dolore alla schiena, debolezza muscolare, crampi muscolari.

Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario: raro — polaciuria.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: raro — debolezza generale, brividi, astenia, edema, edema del viso, edema delle gambe, sensazione di calore, sensazione di freddo, sudore freddo, reazioni nel sito di somministrazione, compreso dolore nel sito di somministrazione.

Esami di laboratorio: comune — dislipidemia, aumento dei livelli della proteina C-reattiva; raro — alterazioni nell’elettrocardiogramma (ECG), accelerazione del battito cardiaco, eosinofilia*.

* Effetti indesiderati osservati in precedenti studi clinici non controllati.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 5 ml in flaconi di vetro; 5 flaconi in confezione blister; 2 confezioni blister in una scatola.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore. Società per Azioni Privata «Infuziya».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 23219, regione di Vinnytsia, distretto di Vinnytsia, villaggio Vinnytski Khutory, via Nemirovskoe shose, 84A.