Meldin

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU MELDIN (MELDINE)

Skład:

substancja czynna: meldonium;

1 ml roztworu zawiera meldonium dihydricum 100 mg;

substancje pomocnicze: woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta, bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ sercowo-naczyniowy. Inne leki kardiologiczne. Meldonium. Kod ATC C01E B22.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem gamma-butyrobetainy (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony przez atom azotu. Działanie na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny

Meldonium odwracalnie hamuje gamma-butyrobetainę hydroksylazę, co prowadzi do obniżenia biosyntezy karnityny, a tym samym przeszkadza transportowi długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając w ten sposób gromadzeniu się w komórkach silnego detergentu — aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, opóźniana jest beta-oksydacja kwasów tłuszczowych oraz optymalizowane jest zużycie tlenu w komórkach, stymulowane jest utlenianie glukozy oraz przywracane jest transportowanie adenozynotrifosforanu (ATP) z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). W istocie komórki są zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizowane jest zużycie tych substancji.

Z kolei przy zwiększeniu biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się NO-syntetaza, co prowadzi do poprawy właściwości reologicznych krwi i zmniejszenia oporu obwodowego naczyń.

Przy zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila i w komórkach stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przekazywania sygnałów neuronalnych — układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekaz impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny — eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny, i przekształca się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenienie sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się synteza GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcje „mediatora”. W przeciwieństwie do tego, GBB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie zwiększa się, a zmniejsza się. W ten sposób meldonium, zastępując „mediator” i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W wyniku tego wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w układzie nerwowym środkowym (CNS).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardiochronne (w tym przeciwko katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca, zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba wieńcowa serca (CHD) (stabilna dławica piersiowa wysiłkowa)

Analiza danych klinicznych dotyczących stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej wysiłkowej wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i intensywność napadów dławicy piersiowej oraz ilość stosowanego nitrogliceryny. Preparat wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych z CHD i komorowymi ekstrasystolami, mniejsze działanie obserwuje się u pacjentów z nadkomorowymi ekstrasystolami.

Szczególnie ważną cechą leku jest jego zdolność do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii przeciwko dławicy piersiowej w CHD.

Meldonium korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w osoczu krwi oraz indeks aterogenny.

Przewlekła niewydolność serca

W stosunkowo wielu badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca w wyniku CHD i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości pracy wykonywanej przez pacjentów z niewydolnością serca.

W oddzielnym badaniu w instytutach kardiologicznych w Łotwie i Tomsku sprawdzono skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca I-III klasy funkcjonalnej według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) o średnim stopniu nasilenia. W wyniku terapii meldonium 59-78% pacjentów, u których na początku stwierdzono niewydolność serca II klasy funkcjonalnej, zakwalifikowano do grupy I klasy funkcjonalnej. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując ciężkich działań niepożądanych.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na CNS

W doświadczeniach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz działanie na przepływ krwi mózgowej. Lek optymalizuje ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi mózgowej na rzecz ognisk niedokrwienia, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Preparat wykazuje działanie stymulujące na CNS — zwiększenie aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulację reakcji behawioralnych, a także działanie antystresowe — stymulację układu sympatoadrenalowego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochronę narządów wewnętrznych przed zmianami spowodowanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych

Udowodniono, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowej terapii ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi mózgowej (udar niedokrwienny, przewlekłe niedostateczność przepływu krwi mózgowej). Meldonium normalizuje tonus i oporność naczyń włosowatych i arteriołów mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano wpływ meldonium na proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym kleszczowym zapaleniu mózgu).

Wyniki badania aktywności terapeutycznej meldonium świadczą o jego zależnym od dawki pozytywnym działaniu na wytrzymałość fizyczną i przywracanie funkcjonalnej niezależności w okresie rekonwalescencji.

Przy analizie zmian poszczególnych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku stwierdzono pozytywny wpływ na proces przywracania funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia jakość życia w okresie rekonwalescencji (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznej organizmu), a także usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium charakteryzuje się pozytywnym wpływem na funkcję układu nerwowego, zmniejszając zaburzenia u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzenia nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja paraliży, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę badano u zdrowych ochotników po podaniu meldonium dożylnie i doustnie.

Wchłanianie

Biodostępność wynosi 100%. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest natychmiast po podaniu. Po wielokrotnym dożylnej podaniu dawek Cmax osiąga 25,5 ± 3,63 μg/ml.

Po dożylnej podaniu powtarzanych dawek pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) różni się po jednorazowym i powtarzanym podaniu dawek meldonium, co wskazuje na możliwe kumulowanie się meldonium w osoczu krwi.

Rozkład

Meldonium szybko rozkłada się w tkankach z wysoką powinnością do serca z krwiobiegu. Meldonium i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową. Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium przenika do mleka matki.

Biotransformacja

Badania metabolizmu na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

Istotne znaczenie w wydalaniu meldonium i jego metabolitów z organizmu ma wydalanie nerkowe. Po jednorazowym dożylnej podaniu dawek meldonium 250 mg, 500 mg i 1000 mg, początkowy okres półtrwania meldonium wynosi 5,56–6,55 godziny, końcowy okres półtrwania wynosi 15,34 godziny.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjentom w wieku podeszłym z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek, u których zwiększa się biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, u których zwiększa się biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje wzajemne oddziaływanie między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku czego zwiększa się nerkowy klirens karnityny. Brak bezpośredniego wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium/GBB na układ renina-angiotensyna-aldosteron.

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby, u których zwiększa się biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. W badaniach toksyczności na szczurach po podaniu meldonium w dawce powyżej 100 mg/kg stwierdzono żółte zabarwienie wątroby i denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie lipidów w komórkach wątroby. U ludzi po podaniu dużych dawek 400-800 mg nie zaobserwowano zmian wskazań funkcji wątroby. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci w wieku do 18 lat, dlatego stosowanie leku u tej kategorii pacjentów jest przeciwwskazane.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

W terapii skojarzonej następujących chorób:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica bolesna wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (klasa funkcjonalna NYHA I-IIІ), kardiomiopatia, czynnościowe zaburzenia czynności serca i układu naczyniowego;
• ostre i przewlekłe niedokrwienne zaburzenia krążenia mózgowego;
• zmniejszona wydolność fizyczna, przeciążenie fizyczne oraz psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy oraz zapaleniu mózgu.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na meldonium i/lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• podwyższone ciśnienie śródczaszkowe (przy zaburzeniu odpływu żylnego, guzach śródczaszkowych);
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Meldonium można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu oraz innymi lekami przeciwdławiczymi (stabilna dławica bolesna wysiłkowa), glikozydami nasercowymi oraz lekami moczopędnymi (niewydolność serca).

Możliwe jest również łączenie z lekami przeciwkrzepliwymi, lekami przeciwzlepne, lekami przeciwnadżernymi, oraz innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonium może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, beta-blokery oraz inne leki hipotensyjne i naczyniodilatatory obwodowe.

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza, poprawiał się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Przy stosowaniu meldonium w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/odnowieniem przepływu, obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonium pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z AZT lub innymi lekami w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ w terapii nabytego zespołu immunodeficytowego (AIDS).

W teście utraty refleksu równowagi spowodowanej etanolem, meldonium skracał czas snu. W drgawkach wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Z kolei przy stosowaniu przed terapią meldonium alfa2-blokera yohimbiny w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO synthase) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg, działanie przeciwdrgawkowe meldonium jest całkowicie blokowane.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje przy stosowaniu meldonium, może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności spowodowanej indynawirem oraz neurotoksyczności spowodowanej efawirenzem.

Nie należy stosować razem z innymi lekami zawierającymi meldonium, ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

W przypadku występowania u pacjentów zaburzeń funkcji wątroby lekkiego lub średniego stopnia nasilenia i/lub choroby nerek w wywiadzie, należy zachować ostrożność podczas stosowania leku (należy kontrolować funkcje wątroby i/lub nerek). Długotrwałe doświadczenie w leczeniu ostrych zawałów mięśnia sercowego oraz niestabilnej dławicy piersiowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldoniu nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Badania na zwierzętach nie są wystarczające, aby ocenić wpływ meldoniu na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu, poród oraz rozwój poporodowy. Ryzyko potencjalne dla człowieka jest nieznane, dlatego meldoniu jest przeciwwskazany w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią. Dane dostępne z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie meldoniu do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldoniu przenika do ludzkiego mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt, dlatego w okresie karmienia piersią meldoniu jest przeciwwskazany.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dożylnie. Stosowanie leku nie wymaga specjalnego przygotowania przed podaniem.

Z uwagi na możliwy efekt stymulujący, lek zaleca się stosować w pierwszej połowie dnia.

Dorośli

Dawka wynosi 500–1000 mg (5–10 ml) dożylnie, podawana jednorazowo lub podzielona na dwie dawki. Czas leczenia zwykle wynosi 10–14 dni, po czym leczenie kontynuuje się w formie doustnej.

Czas trwania cyklu leczenia wynosi 4–6 tygodni. Cykl leczenia można powtarzać 2–3 razy w ciągu roku.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może być wymagane zmniejszenie dawki meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ponieważ lek jest wydalany z organizmu drogą nerek, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldoniu u dzieci (do 18. roku życia), dlatego stosowanie meldoniu u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania meldoniu. Lek jest małotoksyczny i nie powoduje groźnych działań niepożądanych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym może wystąpić ból głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne. Leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania meldoniu ze względu na silne wiązanie się z białkami krwi.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania zgodnie z MedDRA: często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000).

Niepożądane działania obserwowane w badaniach klinicznych i w okresie pogwarancyjnym:

Z układy immunologicznego: często — reakcje alergiczne*; rzadko — podwyższona wrażliwość, w tym dermatyt alergicznym, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne aż do szoku.

Z układy psychicznego: rzadko — pobudzenie, uczucie strachu, myśli natrętne, zaburzenia snu.

Z układy nerwowego: często — ból głowy*; rzadko — parestezje, drżenie, hipestezja, szum w uszach, zawroty głowy, zawroty, zaburzenia chodu, stan przedobrzękowy, omdlenie.

Z układy serca: rzadko — zmiana rytmu serca, uczucie przyspieszonego bicia serca, tachykardia/sinusowa tachykardia, migotanie przedsionków, arytmia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej/ból w klatce piersiowej.

Z układy krwionośnego: rzadko — podwyższenie/spadek ciśnienia tętniczego, kryzys nadciśnieniowy, hiperemia, bladość.

Z układy oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersza: często — infekcje dróg oddechowych; rzadko — zapalenie gardła, kaszel, duszność, apnea.

Z układy pokarmowego: często — dyspepsja*; rzadko — dysgezja (metaliczny smak w ustach), utrata apetytu, nudności, wymioty, wzdęcia, biegunka, ból brzucha, suchość w ustach lub nadmierna ślinotok.

Z układy skóry i tkanki podskórnej: rzadko — wysypka, ogólna/wysypka plamista/wysypka grudkowa, świąd.

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko — ból pleców, osłabienie mięśni, skurcze mięśni.

Z układy nerek i układu moczowego: rzadko — polakiuria.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: rzadko — osłabienie ogólne, dreszcze, astenia, obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk nóg, uczucie gorąca, uczucie zimna, zimny pot, reakcje w miejscu podania, w tym ból w miejscu podania.

Badania: często — dyslipidemia, podwyższenie poziomu białka C-reaktywnego; rzadko — odchylenia w elektrokardiogramie (EKG), przyśpieszenie pracy serca, eozynofilia*.

* Niepożądane działania obserwowane w wcześniej przeprowadzonych niekontrolowanych badaniach klinicznych.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 5 ml w fiolkach szklanych; po 5 fiolki w opakowaniu konturowym komórkowym; po 2 opakowania konturowe komórkowe w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Spółka Akcyjna Prywatna „Infuzija”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 23219, obwód winnicki, rejon winnicki, wieś Winnicki Chutory, ul. Niemirowskie szosse, nr 84A.