Accordin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ACCORDIN (ACCORDIN)

Composizione:

Principio attivo: 3-(2,2,2-trimetilidrazinio) propionato diidrato (meldonio);

1 ml di soluzione contiene 3-(2,2,2-trimetilidrazinio) propionato diidrato (meldonio) 100 mg;

Sostanza ausiliaria: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri farmaci cardiologici. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La mildronato è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della γ-butirobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Effetto sulla biosintesi della carnitina.

La mildronato, inibendo reversibilmente la γ-butirobetaina-idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente – le forme attivate degli acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina in condizioni di ischemia, viene rallentata la β-ossidazione degli acidi grassi e ottimizzato il consumo di ossigeno cellulare, viene stimolata l'ossidazione del glucosio e ripristinato il trasporto dell'ATP dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citosol). In pratica, le cellule vengono fornite di nutrienti e ossigeno e viene ottimizzato il consumo di tali sostanze.

L'aumento della biosintesi del precursore della carnitina, cioè della GBB, attiva la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza periferica dei vasi.

Con la riduzione della concentrazione di mildronato, la biosintesi della carnitina riprende ad aumentare e all'interno delle cellule cresce gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che il fondamento dell'efficacia della mildronato sia l'aumento della tolleranza allo stress cellulare (in relazione al cambiamento della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore in un'ipotetica sistema GBB-ergico.

È stata formulata l'ipotesi secondo cui nell'organismo esiste un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che assicura il passaggio dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. A seguito dell'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico e trasformandosi in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove si trasforma in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta a uno stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

La mildronato, come precedentemente indicato, è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di mediatore. Al contrario, la GBB-idrossilasi non riconosce la mildronato, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. Così, la mildronato, sostituendo il mediatore e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale, anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Effetto sul sistema cardiovascolare. Negli studi sugli animali è stato stabilito che la mildronato ha un effetto positivo sulla funzione contrattile del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (compresa quella contro catecolammine ed alcol), è in grado di prevenire le aritmie cardiache e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo). L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico della mildronato nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi di angina e la quantità di nitroglicerina utilizzata. Il farmaco esercita un'efficace azione antiaritmica nei pazienti con cardiopatia ischemica (CAD) ed extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore si osserva nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari. Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella CAD. La mildronato ha un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Scompenso cardiaco cronico. È stato stabilito che l'uso della mildronato migliora la funzione inotropa del miocardio e aumenta la tolleranza all'esercizio fisico, migliorando la qualità della vita dei pazienti, senza causare effetti collaterali gravi.

Nel caso di scompenso cardiaco grave, la mildronato deve essere utilizzata in combinazione con altri trattamenti tradizionali per lo scompenso cardiaco.

Effetto sul SNC. È stato dimostrato un effetto antipossico della mildronato e un effetto sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche, aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia. Il farmaco ha un'azione stimolante sul SNC: aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali e azione anti-stress – stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai danni indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche. È stato dimostrato che la mildronato è un farmaco efficace nella terapia combinata dei disturbi circolatori cerebrali acuti e cronici (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). La mildronato normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività. È stato studiato l'effetto della mildronato sul processo di riabilitazione dei pazienti con deficit neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche). I risultati della valutazione dell'attività terapeutica della mildronato indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti delle singole funzioni intellettive e di quelle complessive dopo l'assunzione del farmaco ha evidenziato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive nel periodo di recupero.

È stato stabilito che la mildronato migliora la qualità della vita nel periodo di convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo) e inoltre elimina i disturbi psicologici.

La mildronato ha un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, riducendo i disturbi nei pazienti con deficit neurologico nel periodo di recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e patologia dei riflessi, regressione delle paralisi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa e orale di mildronato.

Assorbimento. La biodisponibilità è del 100%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno (Cmax) viene raggiunta immediatamente dopo l'infusione. Dopo somministrazione endovenosa ripetuta, la Cmax raggiunge 25,5±3,63 µg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione singola e ripetuta differisce, indicando un possibile accumulo della mildronato nel plasma sanguigno.

Distribuzione. La mildronato si distribuisce rapidamente dai vasi sanguigni ai tessuti con elevata affinità cardiaca. La mildronato e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che la mildronato penetra nel latte materno.

Biotrasformazione. Negli studi sul metabolismo condotti sugli animali da esperimento è stato stabilito che la mildronato viene principalmente metabolizzata nel fegato.

Eliminazione. L'escrezione renale gioca un ruolo importante nell'eliminazione della mildronato e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo somministrazione endovenosa singola del farmaco alle dosi di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, la semivita iniziale di eliminazione della mildronato è compresa tra 5,56 e 6,55 ore, mentre la semivita finale di eliminazione è di 15,34 ore.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato.

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale della mildronato o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimildronato) e la carnitina, che determina un aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è alcun effetto diretto della mildronato, della GBB o della combinazione mildronato/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Alterazioni della funzionalità epatica. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo l'assunzione di alte dosi del farmaco (400-800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini. Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso della mildronato nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa delle seguenti malattie:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I-III), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell'attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici cerebrali acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• nel periodo di convalescenza dopo disturbi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio e/o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterazione del deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sull'uso sicuro).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a rilascio prolungato e altri farmaci antianginosi (angina stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca). Può inoltre essere combinato con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l'effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipina, β-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L'uso contemporaneo di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato il profilo degli acidi grassi nei globuli rossi.

Quando il meldonio viene utilizzato in combinazione con acido orotico per contrastare i danni da ischemia/riperfusione, si osserva un effetto farmacologico additivo.

Il meldonio aiuta a ridurre le alterazioni cardiache indotte dalla zidovudina (AZT) e influenza indirettamente le reazioni da stress ossidativo causate dall’AZT, che portano alla disfunzione mitocondriale. L'uso del meldonio in combinazione con AZT o altri farmaci per il trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) ha un effetto positivo nel trattamento dell'AIDS.

Nel test di perdita del riflesso dell'equilibrio indotta dall'etanolo, il meldonio riduce la durata del sonno. In caso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, si è osservata una marcata attività anticonvulsivante del meldonio. Inoltre, l'amministrazione prima della terapia con meldonio di yoimbina (un α2-bloccante) alla dose di 2 mg/kg e di N-(G)-nitro-L-arginina (un inibitore della sintasi dell'ossido nitrico, NO sintasi) alla dose di 10 mg/kg blocca completamente l'effetto anticonvulsivante del meldonio.

Un sovradosaggio di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall'uso di meldonio può aumentare la cardiotoxicità indotta dall'ifosfamide.

Il meldonio esercita un'azione protettiva nei casi di cardiotoxicità indotta da indinavir e di neurotossicità indotta da efavirenz.

Non utilizzare in associazione con altri farmaci contenenti meldonio, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso.

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica e/o renale di grado lieve o moderato in anamnesi, si deve prestare cautela durante l'uso del medicinale (è necessario monitorare la funzionalità epatica e/o renale). Il meldonio non è un farmaco di prima linea nel trattamento del sindrome coronarico acuto.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto; pertanto, il meldonio è controindicato durante la gravidanza.

Periodo di allattamento. I dati disponibili sugli animali indicano che il meldonio penetra nel latte materno. Non è noto se il meldonio passi nel latte umano. Non può essere escluso il rischio per neonati/lattanti; pertanto, il meldonio è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio.

Per via endovenosa. L'uso del medicinale non richiede una preparazione speciale prima dell'amministrazione.

A causa del possibile effetto stimolante, si raccomanda di utilizzare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti. La dose è di 500-1000 mg (5-10 ml) per via endovenosa, da somministrare in una singola somministrazione o divisa in due somministrazioni. La durata del trattamento è generalmente di 10-14 giorni, dopo di che il trattamento deve proseguire con una formulazione orale.

La durata del ciclo di trattamento è di 4-6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2-3 volte all'anno.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale è possibile una riduzione della dose di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Poiché il medicinale viene eliminato dall'organismo attraverso i reni, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale da lieve a moderata si raccomanda un dosaggio inferiore di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata si raccomanda un dosaggio inferiore di meldonio.

Bambini.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, l'uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con meldonio. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti indesiderati pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di grave sovradosaggio, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L'emodialisi non ha un'importanza significativa in caso di sovradosaggio di meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo i sistemi e gli organi e la frequenza di insorgenza MedDRA: comune, raro.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

5 ml in una fiala, 5 fiale in un blister, 1 o 2 blister in una confezione oppure 100 fiale in una confezione.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per azioni privata «Lekhim-Kharkiv».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 61115, oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severyna Pototskoho, 36.