Accordin

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ACCORDIN (ACCORDIN)

Composición:

Principio activo: 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) propionato dihidrato (meldonio);

1 ml de solución contiene 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) propionato dihidrato (meldonio) 100 mg;

Excipiente: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: líquido transparente incoloro.

Grupo farmacoterapéutico. Otros medicamentos cardiológicos. Código ATC C01EB22.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El mildronato es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la γ-butirobetaina (GBB), en el que un átomo de carbono ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción en el organismo puede explicarse de dos formas.

1. Efecto sobre la biosíntesis de la carnitina.

El mildronato, al inhibir reversiblemente la γ-butirobetainahidroxilasa, reduce la biosíntesis de carnitina y, por lo tanto, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de detergentes potentes: formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.

Al disminuir la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retrasa la β-oxidación de los ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de ATP desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hacia los lugares de consumo (citoplasma). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, y se optimiza el consumo de estas sustancias.

Por lo tanto, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la NO-sintetasa, mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y reduciéndose la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la base de la eficacia del mildronato es el aumento de la tolerancia a la carga celular (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).

1. Función de mediador en el sistema hipotético GBB-érgico.

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales: el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador transfiere un electrón a la célula, transportando así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. La forma hidrolizada de GBB se transporta activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.

Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que conduce a un aumento en la concentración del éter de GBB.

El mildronato, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar la función de mediador. A diferencia de la GBB, la GBB-hidroxilasa no reconoce al mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. Así, el mildronato, al sustituir al mediador y favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la correspondiente respuesta del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Efecto sobre el sistema cardiovascular. En estudios en animales se ha demostrado que el mildronato tiene un efecto positivo sobre la contractilidad del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el área de infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo). El análisis de datos clínicos sobre la administración cíclica de mildronato en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que el medicamento reduce la frecuencia e intensidad de los episodios de angina, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. El medicamento ejerce un efecto antiarrítmico pronunciado en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares. Especialmente importante es la capacidad del medicamento para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC. El mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica. Se ha demostrado que el uso de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio y aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes sin provocar efectos adversos graves.

En casos de insuficiencia cardíaca grave, el mildronato debe administrarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.

Efecto sobre el SNC. Se ha demostrado la acción antihípoxica del mildronato y su efecto sobre la circulación cerebral. El medicamento optimiza la redistribución del volumen del flujo sanguíneo cerebral a favor de las zonas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia. El medicamento tiene una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como efecto antiestrés: estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas. Se ha demostrado que el mildronato es eficaz como parte del tratamiento combinado de alteraciones agudas y crónicas de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). El mildronato normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales y restablece su reactividad. Se ha estudiado el efecto del mildronato sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas). Los resultados del estudio de la actividad terapéutica del mildronato indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante el período de recuperación.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y sumatorias tras la administración del medicamento, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que el mildronato mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física del organismo) y además elimina los trastornos psicológicos.

El mildronato influye positivamente sobre la función del sistema nervioso, reduciendo los trastornos en pacientes con déficit neurológico durante el período de recuperación.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño a los nervios cerebrales y de la patología de los reflejos, regresión de las parálisis, mejora de la coordinación de movimientos y de las funciones vegetativas).

Farmacocinética.

La farmacocinética se estudió en voluntarios sanos tras la administración intravenosa y oral de mildronato.

Absorción. La biodisponibilidad es del 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza inmediatamente tras la administración. Tras la administración intravenosa de dosis múltiples, Cmax alcanza 25,5 ± 3,63 μg/ml.

Tras la administración intravenosa, el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) tras la administración única y repetida de dosis de mildronato difiere, lo que indica una posible acumulación del mildronato en el plasma sanguíneo.

Distribución. El mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea hacia tejidos con alta afinidad cardíaca. El mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios en animales se ha demostrado que el mildronato penetra en la leche materna.

Biotransformación. En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales se ha demostrado que el mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación. La excreción renal tiene una importancia significativa en la eliminación del mildronato y sus metabolitos del organismo. Tras la administración intravenosa única del medicamento en dosis de 250 mg, 500 mg y 1000 mg, el semiperíodo de eliminación temprana del mildronato es de 5,56-6,55 horas, mientras que el período final de eliminación es de 15,34 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. En pacientes ancianos con alteraciones de la función hepática y renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato.

Alteraciones de la función renal. En pacientes con alteraciones de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal del mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroxymildronato) y la carnitina, lo que conduce a un aumento del aclaramiento renal de la carnitina. No existe un efecto directo del mildronato, la GBB ni de la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Alteraciones de la función hepática. No se han observado cambios en los indicadores de función hepática en personas tras la administración de dosis elevadas del medicamento (400-800 mg). No puede descartarse la posible infiltración de grasa en las células hepáticas.

Niños. No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños menores de 18 años, por lo tanto, su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas.

Indicaciones.

En terapia combinada para las siguientes enfermedades:

• Enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable de esfuerzo, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I-III), cardiomiopatía, trastornos funcionales del funcionamiento del corazón y del sistema vascular;
• Trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• Disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo físico y psicoemocional;
• Durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al mildronato y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
• Insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de uso).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El mildronato puede administrarse junto con nitratos de acción prolongada y otros medicamentos antianginosos (angina de pecho estable de esfuerzo), glicósidos cardíacos y diuréticos (insuficiencia cardíaca). Asimismo, puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros fármacos que mejoran la microcirculación.

El mildronato puede potenciar el efecto de medicamentos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros fármacos hipotensores y vasodilatadores periféricos.

Como resultado de la administración conjunta de preparaciones de hierro y mildronato en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Al administrar mildronato en combinación con ácido orótico para eliminar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

El mildronato ayuda a eliminar las alteraciones patológicas del corazón provocadas por la zidovudina (AZT), e influye indirectamente en las reacciones de estrés oxidativo inducidas por la AZT, que conducen a disfunción mitocondrial. La administración de mildronato en combinación con AZT u otros medicamentos para el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) tiene un efecto positivo en el tratamiento del SIDA.

En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio inducida por etanol, el mildronato redujo la duración del sueño. En convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se ha demostrado un efecto anticonvulsivante marcado del mildronato. Asimismo, cuando se administra antes del tratamiento con mildronato el alfa2-adrenobloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg, se bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del mildronato.

La sobredosis de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina, que se produce con la administración de mildronato, puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por la ifosfamida.

El mildronato ejerce un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente a la neurotoxicidad provocada por efavirenz.

No debe administrarse junto con otros medicamentos que contengan mildronato, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso.

Se debe tener precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática y/o renal de grado leve o moderado en la historia clínica durante la administración del medicamento (se debe realizar control de las funciones hepática y/o renal). La mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El riesgo potencial para las personas es desconocido; por lo tanto, la mildronato está contraindicada durante el embarazo.

Período de lactancia. Los datos disponibles en animales indican que la mildronato penetra en la leche materna. No se sabe si la mildronato pasa a la leche humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por lo tanto, la mildronato está contraindicada durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Por vía intravenosa. La administración del medicamento no requiere una preparación especial antes de la administración.

Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento durante la primera mitad del día.

Adultos. La dosis es de 500-1000 mg (5-10 ml) por vía intravenosa, administrada de una sola vez o dividida en dos tomas. La duración del tratamiento suele ser de 10-14 días, tras lo cual se debe continuar el tratamiento con la forma farmacéutica oral.

La duración del ciclo de tratamiento es de 4-6 semanas. El ciclo de tratamiento puede repetirse 2-3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal, puede considerarse una reducción de la dosis de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función renal. Dado que el medicamento se elimina del organismo a través de los riñones, en pacientes con alteraciones de la función renal de grado leve a moderado se debe administrar una dosis reducida de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones de la función hepática de grado leve a moderado, se debe administrar una dosis reducida de mildronato.

Niños.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños menores de 18 años; por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis con mildronato. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.

En caso de presión arterial baja, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad generalizada. El tratamiento es sintomático.

En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal.

La hemodiálisis no tiene un valor significativo en la sobredosis de mildronato debido al marcado enlazamiento del fármaco con las proteínas plasmáticas.

Efectos adversos.

Los efectos adversos se han clasificado según los sistemas de órganos y la frecuencia de aparición de MedDRA: frecuentes, raros.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

5 ml en ampolla, 5 ampollas por blíster, 1 o 2 blísteres por estuche, o 100 ampollas por estuche.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Sociedad Anónima Privada «Lekhim-Járkov».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 61115, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Severino Pototskogo, número 36.