Accordin

INSTRUKCJA dot. stosowania leczniczego leku ACCORDIN (ACCORDIN)

Skład:

substancja czynna: 3-(2,2,2-trimetylogidraziniowa) propionian dihydret (meldoniu);

1 ml roztworu zawiera 3-(2,2,2-trimetylogidraziniowy) propionian dihydretu (meldoniu) 100 mg;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczyście czysta, bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inne leki kardiologiczne. Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetyny (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony przez atom azotu. Działanie meldonium na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny.

Meldonium, odwracalnie hamując γ-butyrobetynohydrolazę, obniża biosyntezę karnityny, a tym samym przeszkadza w transporcie długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając tym samym gromadzeniu się w komórkach silnych detergentów – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, opóźnia się β-utlenianie kwasów tłuszczowych, optymalizuje się zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się utlenianie glukozy oraz przywraca transport ATP od miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). W istocie komórki są zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizuje się zużycie tych substancji.

W przypadku zwiększenia biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się syntazę tlenku azotu (NO), co prowadzi do poprawy właściwości reologicznych krwi i zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego.

Przy zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila, a w komórkach stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym.

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje system przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekaz impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny, i przekształca się w GBB. Następnie hydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenienie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się biosyntezę GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcję mediatora. W przeciwieństwie do tego, GBB-hydroksylaza nie rozpoznaje meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a zmniejsza się. W ten sposób meldonium, zastępując mediator i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna, również w innych układach, np. w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Wpływ na układ krążenia. Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardiochronne (w tym ochronne przed katecholaminami i alkoholem), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca, zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba wieńcowa serca (stabilna dławica piersiowa). Analiza danych klinicznych dotyczących stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i nasilenie napadów dławicy piersiowej oraz ilość stosowanego nitrogliceryny. Lek wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych z chorobą wieńcową serca (CWS) i ekstrasystolami komorowymi, mniejsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi. Szczególnie ważną właściwością leku jest zdolność do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii antydziewicowej CWS. Meldonium sprzyja korzystnie na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w surowicy krwi oraz indeks aterogenny.

Niewydolność serca przewlekła. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego, zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując przy tym ciężkich działań niepożądanych.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na OUN. Wykazano działanie antyhipoksyjne meldonium oraz wpływ na przepływ krwi w mózgu. Lek optymalizuje ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi mózgowej na rzecz ognisk niedokrwieniowych, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji. Lek wykazuje działanie stymulujące na OUN: zwiększenie aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulację reakcji behawioralnych, a także działanie antystresowe – stymulację układu sympatoadrenalnego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochronę narządów wewnętrznych przed zmianami spowodowanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych. Wykazano, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi mózgowej (udar niedokrwienny, przewlekła niewydolność przepływu krwi mózgowej). Meldonium normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i tętniczek mózgu, przywraca ich reaktywność. Zbadano wpływ meldonium na proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym). Wyniki badania aktywności terapeutycznej meldonium wskazują na jego zależne od dawki pozytywne działanie na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian indywidualnych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku wykazała pozytywny wpływ na proces regeneracji funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia rekonwalescencyjną jakość życia (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznej organizmu), a także usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium pozytywnie wpływa na funkcję układu nerwowego, zmniejszając zaburzenia u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzeń nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja paraplegii, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę badano u zdrowych ochotników po dożylnej i doustnej aplikacji meldonium.

Wchłanianie. Biodostępność wynosi 100%. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest natychmiast po podaniu. Po dożylnej aplikacji wielokrotnych dawek Cmax osiąga 25,5±3,63 μg/ml.

Po dożylnej aplikacji pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) po pojedynczym i powtarzanym podaniu dawek meldonium różni się, co wskazuje na możliwą akumulację meldonium w osoczu krwi.

Rozkład. Meldonium szybko rozkłada się z krwiobiegu w tkankach o wysokiej powinowactwie do serca. Meldonium i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową. Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium przenika do mleka matki.

Biodegradacja. Badania metabolizmu przeprowadzone na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie. Wydalanie meldonium i jego metabolitów z organizmu odbywa się głównie drogą nerkową. Po jednorazowym dożylnej podaniu leku w dawkach 250 mg, 500 mg i 1000 mg, okres półtrwania wczesnego wydalania meldonium wynosi 5,56–6,55 godziny, a końcowy okres wydalania wynosi 15,34 godziny.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek, u których zwiększa się biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, u których zwiększa się biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje interakcja między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku czego zwiększa się nerkowy klirens karnityny. Brak bezpośredniego wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium/GBB na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA).

Zaburzenia funkcji wątroby. Nie zaobserwowano zmian wskaźników funkcji wątroby u ludzi po podaniu dużych dawek leku (400–800 mg). Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci poniżej 18. roku życia, dlatego stosowanie leku u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Dane kliniczne.

Wskazania.

W leczeniu kompleksowym następujących chorób:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (klasa funkcjonalna NYHA I-IIІ), kardiomiopatia, zaburzenia czynnościowe serca i układu naczyniowego;
• ostry i przewlekły niedokrwienie mózgu;
• zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i encefalicie.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na meldonid i/lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• podwyższone ciśnienie śródczaszkowe (w przypadku zaburzeń odpływu żylnego, guzów śródczaszkowych);
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Meldonid można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu i innymi lekami przeciwdławiczymi (stabilna dławica wysiłkowa), glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi (niewydolność serca). Można go również łączyć z lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwagregacyjnymi, lekami przeciwardrytmicznymi i innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonid może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, β-blokery i inne leki obniżające ciśnienie tętnicze oraz naczynioszerzące obwodowe.

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonidu u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza, poprawił się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Podczas stosowania meldonidu w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/odkrwieniem, obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonid pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymydyną (AZT) i pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonidu w połączeniu z AZT lub innymi lekami w leczeniu zespołu nabytego niedoboru odporności (ZON) ma pozytywny wpływ na leczenie ZON.

W teście utraty odruchu równowagi spowodowanej etanolem, meldonid skracał czas snu. W przypadku drgawek wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonidu. Ponadto, przy zastosowaniu przed terapią meldonidem α2-blokerów adrenergicznych jochiminy w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO-syntazy) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg, działanie przeciwdrgawkowe meldonidu było całkowicie blokowane.

Przedawkowanie meldonidu może nasilać kardiotoxyczność spowodowaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje przy stosowaniu meldonidu, może nasilać kardiotoxyczność spowodowaną ifosfamidem.

Meldonid wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności spowodowanej indynawirem oraz neurotoksyczności spowodowanej efawirenzem.

Nie należy stosować razem z innymi lekami zawierającymi meldonid, ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Szczególne środki ostrożności.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek o lekkim lub średnim nasileniu w wywiadzie należy zachować ostrożność podczas stosowania leku (należy kontrolować funkcje wątroby i/lub nerek). Meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym syndromie wieńcowym.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią. Dane uzyskane na zwierzętach wskazują na przenikanie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/młodniaków, dlatego w okresie karmienia piersią meldonium jest przeciwwskazane.

Wpływ na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami lub obsługiwanie innych urządzeń.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Dożylnie. Stosowanie leku nie wymaga specjalnego przygotowania przed wstrzyknięciem.

Z uwagi na możliwy efekt stymulujący zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Dorośli. Dawkowanie wynosi 500–1000 mg (5–10 ml) dożylnie, podawane jednorazowo lub podzielone na dwie dawki. Czas trwania leczenia zwykle wynosi 10–14 dni, po czym leczenie należy kontynuować w formie doustnej.

Czas trwania cyklu leczenia wynosi 4–6 tygodni. Cykl leczenia można powtarzać 2–3 razy w ciągu roku.

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek możliwe jest zmniejszenie dawki meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Ponieważ lek jest wydalany z organizmu przez nerki, u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim i średnim nasileniu należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim nasileniu należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldoniu u dzieci w wieku do 18 roku życia, dlatego stosowanie meldoniu u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania meldoniu. Lek jest małotoksyczny i nie powoduje zagrożnych skutków ubocznych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są ból głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne. Leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania meldoniu ze względu na silne wiązanie się z białkami krwi.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne sklasyfikowano zgodnie z układami narządów i częstością występowania MedDRA: często, rzadko.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w opakowaniu oryginalnym w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 5 ml w ampułce, po 5 ampułek w blisterze, po 1 lub 2 blisterach w puszce albo 100 ampułek w puszce.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Spółka Akcyjna z ograniczoną odpowiedzialnością „Lekhim-Charków”.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby i miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 61115, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Seweryna Potockiego 36.