MelDex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MELDEX (MELDEX)

Composizione:

Principio attivo: meldonio;

1 ml di soluzione contiene meldonio diidrato 100 mg;

Sostanza ausiliaria: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sul sistema cardiovascolare. Altri farmaci cardiologici. Meldonio. Codice ATC C01E B22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

MelDex è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-betaina butirrica (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Effetto sulla biosintesi della carnitina

MelDex, inibendo reversibilmente la gamma-betaina butirrica idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina, impedendo così il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, prevenendo l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente rappresentato dalle forme attivate degli acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Quando la concentrazione di carnitina si riduce in condizioni di ischemia, viene rallentata la beta-ossidazione degli acidi grassi e viene ottimizzato il consumo di ossigeno cellulare, viene stimolata l'ossidazione del glucosio e viene ripristinato il trasporto dell'adenosintrifosfato (ATP) dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citosol). In pratica, le cellule vengono fornite di nutrienti e ossigeno e viene ottimizzato il consumo di queste sostanze.

D'altra parte, quando aumenta la biosintesi del precursore della carnitina, cioè della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza vascolare periferica.

Quando la concentrazione di MelDex si riduce, la biosintesi della carnitina riprende e gradualmente aumenta la quantità di acidi grassi all'interno delle cellule.

Si ritiene che la base dell'efficacia di MelDex sia l'aumento della tolleranza allo stress cellulare (a seguito della variazione della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore nel sistema ipotetico GBB-ergico

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali — il sistema GBB-ergico — che assicura la trasmissione dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina — l'etere GBB. A seguito dell'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico, trasformandosi in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta allo stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Quando la concentrazione di carnitina si riduce, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

MelDex, come precedentemente indicato, è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di "mediatore". Al contrario, la GBB-idrossilasi "non riconosce" MelDex, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta, ma diminuisce. Di conseguenza, MelDex, sostituendo il "mediatore" e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Effetto sul sistema cardiovascolare

Negli studi sugli animali è stato dimostrato che MelDex ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (inclusa quella contro catecolammine ed alcol), è in grado di prevenire le aritmie e ridurre l'area di infarto miocardico.

Malattia coronarica (MCS) (angina stabile da sforzo)

L'analisi dei dati clinici riguardanti l'uso ciclico di MelDex nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi anginosi e la quantità di nitroglicerina utilizzata. Il farmaco esercita un marcato effetto antiaritmico nei pazienti con MCS e extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore è osservato nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCS.

MelDex ha un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Insufficienza cardiaca cronica

In diversi studi clinici è stata analizzata il ruolo di MelDex nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica dovuta a MCS, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio specifico condotto presso istituti cardiologici della Lettonia e di Tomsk è stata verificata l'efficacia di MelDex nell'insufficienza cardiaca di classe funzionale I-III secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con MelDex, il 59-78% dei pazienti, inizialmente diagnosticati con insufficienza cardiaca di classe funzionale II, sono stati spostati nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso di MelDex migliora la funzione inotropa del miocardio e aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliora la qualità della vita dei pazienti senza causare effetti collaterali gravi.

Nel caso di insufficienza cardiaca grave, MelDex deve essere utilizzato in combinazione con altri trattamenti tradizionali per l'insufficienza cardiaca.

Effetto sul SNC

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica di MelDex e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Al farmaco è propria un'azione stimolante sul SNC — aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali, nonché un'azione anti-stress — stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche

È stato dimostrato che MelDex è efficace nel trattamento combinato dei disturbi acuti e cronici della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). MelDex normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività.

È stato studiato l'effetto di MelDex sul processo di riabilitazione dei pazienti con disturbi neurologici (dopo malattie dei vasi cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della verifica dell'attività terapeutica di MelDex indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di recupero.

L'analisi dei cambiamenti di funzioni intellettive singole e complessive dopo l'uso del farmaco ha evidenziato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive nel periodo di recupero.

È stato stabilito che MelDex migliora la qualità della convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo) e elimina i disturbi psicologici.

MelDex ha un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, riducendo i disturbi nei pazienti con deficit neurologico nel periodo di recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e della patologia dei riflessi, regressione delle paralisi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa e orale di MelDex.

Assorbimento

La biodisponibilità è del 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta immediatamente dopo l'infusione. Dopo somministrazione endovenosa ripetuta, il valore di Cmax raggiunge 25,5 ± 3,63 µg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione singola e ripetuta differisce, indicando un possibile accumulo di MelDex nel plasma.

Distribuzione

MelDex si distribuisce rapidamente nei tessuti con elevata affinità cardiaca dal circolo ematico. MelDex e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che MelDex penetra nel latte materno.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo sugli animali sperimentali è stato stabilito che MelDex viene principalmente metabolizzato nel fegato.

Eliminazione

L'escrezione renale ha un ruolo significativo nell'eliminazione di MelDex e dei suoi metaboliti. Dopo somministrazione endovenosa singola di dosi di MelDex di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, il periodo iniziale di dimezzamento di MelDex è di 5,56-6,55 ore, mentre il periodo terminale di dimezzamento è di 15,34 ore.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di MelDex.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di MelDex. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale di MelDex o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossi-MelDex) e la carnitina, con conseguente aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è un effetto diretto di MelDex, GBB o della combinazione MelDex/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di MelDex. Negli studi di tossicità su ratti con somministrazione di MelDex a dosi superiori a 100 mg/kg è stata osservata colorazione gialla del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali dopo somministrazione di alte dosi di MelDex (400 mg/kg e 1600 mg/kg) è stato osservato accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400-800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini

Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di MelDex nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa delle seguenti patologie:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I-III), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell'attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• nel periodo di convalescenza dopo alterazioni cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio e/o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterazione del deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza d'uso).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a lunga durata d'azione e altri farmaci antianginosi (angina stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca).

Può inoltre essere combinato con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l'effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipina, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L'uso contemporaneo di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato il profilo degli acidi grassi nei globuli rossi.

L'impiego del meldonio in combinazione con acido orotico per contrastare i danni da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico additivo.

Il meldonio aiuta a correggere le alterazioni cardiache indotte dalla zidovudina (AZT) e agisce indirettamente sulle reazioni da stress ossidativo provocate dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L'uso del meldonio in combinazione con AZT o altri farmaci per il trattamento dell'AIDS ha un effetto positivo nel trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Nel test sulla perdita del riflesso di equilibrio indotta dall'etanolo, il meldonio ha ridotto la durata del sonno. Nel caso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, si è osservata una marcata attività anticonvulsivante del meldonio. D'altro canto, l'uso preliminare del farmaco, con l'alfa2-adrenobloccante yohimbina alla dose di 2 mg/kg e con l'inibitore della sintasi dell'ossido nitrico (NO-sintasi) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg, blocca completamente l'effetto anticonvulsivante del meldonio.

Un sovradosaggio di meldonio può accentuare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall'uso del meldonio può accentuare la cardiotoxicità indotta dall'ifosfamide.

Il meldonio esercita un effetto protettivo nei confronti della cardiotoxicità indotta da indinavir e della neurotossicità indotta da efavirenz.

Non utilizzare contemporaneamente ad altri medicinali contenenti meldonio, poiché potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

In caso di alterazioni della funzione epatica di grado lieve o moderato e/o alterazioni renali anamnestiche nei pazienti, è necessario prestare cautela durante l'uso del medicinale (è necessario effettuare un controllo della funzionalità epatica e/o renale). L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e dell'angina instabile nei reparti di cardiologia dimostra che MelDex non è un farmaco di prima linea nel trattamento del sindrome coronarico acuto.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non sono disponibili studi sugli animali sufficienti per valutare l'effetto di MelDex sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale per l'uomo non è noto; pertanto, MelDex è controindicato durante la gravidanza.

Periodo di allattamento. I dati disponibili sugli animali indicano che MelDex passa nel latte materno. Non è noto se MelDex passi nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, MelDex è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di MelDex sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Il farmaco viene somministrato per via endovenosa. Non è richiesta una preparazione speciale prima della somministrazione.

A causa del possibile effetto stimolante, si raccomanda di somministrare il farmaco nella prima metà della giornata.

Adulti

La dose è di 500-1000 mg (5-10 ml) per via endovenosa, somministrata in un’unica somministrazione o divisa in due somministrazioni. La durata del trattamento è generalmente di 10-14 giorni, dopo di che il trattamento viene proseguito con una forma farmaceutica orale.

La durata del ciclo di trattamento è di 4-6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2-3 volte all'anno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Poiché il farmaco viene eliminato dall'organismo attraverso i reni, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata si raccomanda una dose ridotta di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata si raccomanda una dose ridotta di meldonio.

Pediatria

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini (sotto i 18 anni). Pertanto, l'uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con meldonio. Il farmaco è poco tossico e non provoca effetti indesiderati pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di sovradosaggio grave, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L'emodialisi non ha un'importanza significativa nel trattamento del sovradosaggio da meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa secondo MedDRA: comune (≥ 1/100, < 1/10), raro (≥ 1/10000, < 1/1000).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing:

Dal sistema immunitario: comune – reazioni allergiche*; raro – ipersensibilità, inclusi dermatite allergica, orticaria, angioedema, reazioni anafilattiche fino allo shock.

Dal sistema psichico: raro – eccitazione, sensazione di paura, pensieri ossessivi, disturbi del sonno.

Dal sistema nervoso: comune – cefalea*; raro – parestesia, tremore, ipoestesia, acufene, vertigine, capogiri, disturbo della deambulazione, stato pre-sincopale, sincope.

Dal cuore: raro – alterazione del ritmo cardiaco, palpitazioni, tachicardia/tachicardia sinusale, fibrillazione atriale, aritmia, sensazione di disagio al torace/dolore toracico.

Dal sistema emopoietico: raro – aumento/diminuzione della pressione arteriosa, crisi ipertensiva, emorragia, pallore.

Da apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – infezioni delle vie respiratorie; raro – infiammazione alla gola, tosse, dispnea, apnea.

Dal tratto gastrointestinale: comune – dispepsia*; raro – disgeusia (sapore metallico in bocca), perdita di appetito, nausea, vomito, meteorismo, diarrea, dolore addominale, secchezza orale o ipersalivazione.

Da cute e tessuto sottocutaneo: raro – eruzioni cutanee, eruzioni generalizzate/maculose/papulari, prurito.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: raro – dolore alla schiena, debolezza muscolare, crampi muscolari.

Da reni e sistema urinario: raro – polachiuria.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: raro – debolezza generale, brividi, astenia, edema, edema facciale, edema alle gambe, sensazione di calore, sensazione di freddo, sudore freddo, reazioni nel sito di somministrazione, inclusi dolore nel sito di somministrazione.

Esami: comune – dislipidemia, aumento dei livelli di proteina C-reattiva; raro – alterazioni nell’elettrocardiogramma (ECG), accelerazione del battito cardiaco, eosinofilia*.

* Effetti indesiderati osservati in precedenti studi clinici non controllati.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati sospetti dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 5 ml in flaconi di vetro; 5 flaconi in confezione blister; 2 confezioni blister in una scatola.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per Azioni Privata «Infuziya».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 23219, Oblast’ di Vinnytsia, distretto di Vinnytsia, villaggio Vinnytski Khutory, via Nemirivske shose, n. 84A.