Meldex

INSTRUKCJA dot. stosowania leku MELDEX (MELDEXE)

Skład:

substancja czynna: meldonium;

1 ml roztworu zawiera meldonium dihydraut 100 mg;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysta, bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ sercowo-naczyniowy. Inne leki kardiologiczne. Meldonium. Kod ATC C01E B22.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem gamma-butyrobetainy (GBB), w której jeden atom węgla został zastąpiony przez atom azotu. Działanie meldonium na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny

Meldonium, odwracalnie hamując gamma-butyrobetainohydroksylazę, obniża biosyntezę karnityny, co uniemożliwia transportowanie długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, tym samym zapobiegając gromadzeniu się silnego detergentu – aktywowanych form niespolaryzowanych kwasów tłuszczowych w komórkach. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniom błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, opóźniona zostaje beta-oksydacja kwasów tłuszczowych oraz optymalizowane jest zużycie tlenu w komórkach, stymulowane jest utlenianie glukozy oraz przywracane transportowanie adenozynotrzefosforanu (ATP) z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). W istocie komórki są zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizowane jest zużycie tych substancji.

Z kolei przy zwiększeniu biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywowana jest NO-syntetaza, co prowadzi do poprawy właściwości reologicznych krwi i zmniejszenia oporu obwodowego naczyń.

Przy zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila i w komórkach stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekazywanie impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny i przekształca się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenienie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się synteza GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcje „mediatora”. W przeciwieństwie do tego, GBB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a zmniejsza się. W ten sposób meldonium, zastępując „mediatora” i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W wyniku tego wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w układzie nerwowym centralnym (CNS).

Wpływ na układ krążenia

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardiochronne (m.in. przeciwko katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca, zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba wieńcowa serca (CHD) (stabilna dławica piersiowa wysiłkowa)

Analiza danych klinicznych dotyczących stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej wysiłkowej wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i nasilenie napadów dławicy, a także ilość stosowanego glikerylotrynitrynu. Preparat wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych z CHD i ekstrasystolii komorowej, mniejsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolii nadkomorowej.

Szczególnie ważną cechą leku jest jego zdolność do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii antyprzeciwzawałowej CHD.

Meldonium korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w surowicy krwi oraz indeks aterogenny.

Przewlekła niewydolność serca

W stosunkowo licznych badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca spowodowanej CHD i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości pracy wykonywanej przez pacjentów z niewydolnością serca.

W oddzielnym badaniu przeprowadzonym w instytutach kardiologicznych w Łotwie i Tomsku oceniono skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca I-III klasy funkcjonalnej według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) średniego stopnia nasilenia. W wyniku terapii meldonium 59-78% pacjentów, u których na początku stwierdzono niewydolność serca II klasy funkcjonalnej, zakwalifikowano do grupy I klasy funkcjonalnej. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując ciężkich działań niepożądanych.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na CNS

W eksperymentach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz działanie na przepływ krwi mózgowej. Lek optymalizuje ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi mózgowej na rzecz ognisk niedokrwienia, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Preparat wykazuje działanie stymulujące na CNS – zwiększenie aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulację reakcji behawioralnych, a także działanie antystresowe – stymulację układu sympatoadrenalowego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochronę narządów wewnętrznych przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych

Wykazano, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi mózgowej (udar niedokrwienny, przewlekła niewydolność przepływu krwi mózgowej). Meldonium normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arteriołów mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano wpływ meldonium na proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki badania aktywności terapeutycznej meldonium świadczą o jego zależnym od dawki pozytywnym działaniu na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian indywidualnych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku wykazała pozytywny wpływ na proces przywracania funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia rekonwalescencyjną jakość życia (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznej organizmu), a także usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium wykazuje pozytywny wpływ na funkcję układu nerwowego, zmniejszając zaburzenia u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzeń nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja porażeń, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę badano u zdrowych ochotników po podaniu meldonium dożylnie i doustnie.

Wchłanianie

Biologiczna dostępność wynosi 100%. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest natychmiast po podaniu. Po wielokrotnym dożylnym podaniu dawek Cmax osiąga 25,5 ± 3,63 μg/ml.

Po dożylnym podaniu pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) po jednorazowym i powtarzanym podaniu dawek meldonium różni się, co wskazuje na możliwą akumulację meldonium w osoczu krwi.

Rozkład

Meldonium szybko z krwi rozkłada się w tkankach o wysokiej powinowactwie do serca. Meldonium i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową. Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium przenika do mleka matki.

Biotransformacja

Badania metabolizmu przeprowadzone na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

Istotne znaczenie w wydalaniu meldonium i jego metabolitów z organizmu ma wydalanie nerkowe. Po jednorazowym dożylnym podaniu dawek meldonium 250 mg, 500 mg i 1000 mg okres półtrwania początkowego meldonium wynosi 5,56-6,55 godziny, okres półtrwania końcowego wynosi 15,34 godziny.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek, u których wzrasta biologiczna dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, u których wzrasta biologiczna dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje interakcja między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku czego zwiększa się nerkowy klirens karnityny. Brak bezpośredni wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium/GBB na układ renyna-angiotensyna-alosteron.

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby, u których wzrasta biologiczna dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. W badaniach toksyczności na szczurach po podaniu meldonium w dawce powyżej 100 mg/kg stwierdzono zabarwienie wątroby na żółto i denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie lipidów w komórkach wątroby. Zmiany wskaźników funkcji wątroby u ludzi po podaniu dużych dawek (400-800 mg) nie obserwowano. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci w wieku do 18 lat, dlatego stosowanie leku u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

W terapii skojarzonej następujących chorób:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (klasa czynnościowa NYHA I–III), kardiomiopatia, zaburzenia czynnościowe serca i układu naczyniowego;
• ostry i przewlekły niedokrwienie mózgu;
• zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• w okresie rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i zapaleniu mózgu.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na meldonid lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• podwyższone ciśnienie śródczaszkowe (przy zaburzeniach odpływu żylnego, guzach śródczaszkowych);
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Meldonid można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu i innymi lekami przeciwdławicowymi (stabilna dławica wysiłkowa), glikozydami nasercowymi i lekami moczopętnymi (niewydolność serca).

Możliwe jest również skojarzenie z lekami przeciwkrzepnącymi, przeciwpłytkowymi, przeciwarytmicznymi i innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonid może wzmagać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, beta-blokery i inne leki obniżające ciśnienie tętnicze oraz naczyniowe leki rozkurczowe.

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonidu u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza obserwowano poprawę składu kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Podczas stosowania meldonidu w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/ponownym przepływem krwi obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonid pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonidu w połączeniu z AZT lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu zespołu nabytego niedoboru odporności (ZNN) ma pozytywny wpływ w terapii ZNN.

W teście utraty odruchu równowagi spowodowanej etanolem meldonid skracał czas snu. W przypadku drgawek wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonidu. Z kolei stosowanie przed terapią meldonidem alfa2-adrenoblokera johimbinu w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO-syntazy) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg całkowicie blokuje działanie przeciwdrgawkowe meldonidu.

Przedawkowanie meldonidu może nasilać kardiotoxyczność wywołaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje podczas stosowania meldonidu, może nasilać kardiotoxyczność wywołaną ifosfamidem.

Meldonid wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności wywołanej indynawirem oraz neurotoksyczności wywołanej efawirenzem.

Nie należy stosować razem z innymi lekami zawierającymi meldonid, ponieważ może wzrosnąć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Особливости stosowania.

W przypadku występowania u pacjentów zaburzeń funkcji wątroby lekkiego lub średniego stopnia nasilenia i/lub nerek w wywiadzie, należy zachować ostrożność podczas stosowania leku (należy kontrolować funkcje wątroby i/lub nerek). Długoletnie doświadczenie w leczeniu ostrych zawałów mięśnia sercowego oraz niestabilnej choroby wieńcowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Badania na zwierzętach są niewystarczające do oceny wpływu meldonium na ciążę, rozwój embrionu/płodu, poród oraz rozwój poporodowy. Ryzyko potencjalne dla ludzi jest nieznane, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią. Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do ludzkiego mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt, dlatego w okresie karmienia piersią meldonium jest przeciwwskazane.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia samochodu lub obsługi innych urządzeń.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Stosuje się dożylnie. Stosowanie leku nie wymaga specjalnego przygotowania przed podaniem.

Ze względu na możliwy efekt stymulujący, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Dorośli

Dawka wynosi 500–1000 mg (5–10 ml) dożylnie, podawaną jednorazowo lub podzieloną na dwie dawki. Czas leczenia zwykle trwa 10–14 dni, po czym leczenie kontynuuje się w postaci doustnej.

Czas trwania cyklu leczenia wynosi 4–6 tygodni. Cykl leczenia można powtórzyć 2–3 razy w ciągu roku.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może być konieczne zmniejszenie dawki meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ze względu na to, że lek jest wydalany z organizmu przez nerki, u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldoniu u dzieci (do 18. roku życia), dlatego stosowanie meldoniu u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania meldoniu. Lek charakteryzuje się niską toksycznością i nie powoduje zagrożujących życia działań niepożądanych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym może wystąpić ból głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólnie. Leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania meldoniu ze względu na silne wiązanie się z białkami osocza krwi.

Reakcje niepożądane.

Reakcje niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania zgodnie z MedDRA: często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000).

Reakcje niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i w okresie pogwarancyjnym:

Z układy odpornościowego: często — reakcje alergiczne*; rzadko — podwyższona wrażliwość, w tym zapalenie alergicznego typu skóry, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne aż do szoku.

Z układy psychicznego: rzadko — pobudzenie, uczucie strachu, myśli natrętne, zaburzenia snu.

Z układy nerwowego: często — ból głowy*; rzadko — parestezje, drżenie, hipestezja, szum w uszach, zawroty głowy, zawroty, zaburzenia chodu, stan przedomdleniowy, omdlenie.

Z układy serca: rzadko — zmiana rytmu serca, uczucie przyspieszonego bicia serca, tachykardia/sinusowa tachykardia, migotanie przedsionków, arytmia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej/ból w klatce piersiowej.

Z układy krwionośnego: rzadko — podwyższenie/spadek ciśnienia tętniczego, kryzys nadciśnieniowy, hiperemia, bladość.

Z układy oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: często — infekcje dróg oddechowych; rzadko — zapalenie gardła, kaszel, duszność, apnea.

Z układy pokarmowego: często — dyspepsja*; rzadko — dysgeuzja (metaliczny smak w ustach), utrata apetytu, nudności, wymioty, wzdęcia, biegunka, ból brzucha, suchość w ustach lub nadmierna saliwacja.

Z układy skóry i tkanki podskórnej: rzadko — wysypka, ogólna/wysypka makularna/papularna, swędzenie.

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko — ból pleców, osłabienie mięśni, skurcze mięśni.

Z układy nerek i układu moczowego: rzadko — polakiuria.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: rzadko — ogólne osłabienie, dreszcze, astenia, obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk nóg, uczucie gorąca, uczucie zimna, zimny pot, reakcje w miejscu podania, w tym ból w miejscu podania.

Badania: często — dyslipidemia, podwyższenie poziomu białka C-reaktywnego; rzadko — odchylenia w zapisie EKG, przyspieszenie pracy serca, eozynofilia*.

* Reakcje niepożądane obserwowane w wcześniejszych, niekontrolowanych badaniach klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 5 ml w fiolkach szklanych; po 5 fiolki w opakowaniu konturowym blisterowym; po 2 opakowania blisterowe w kartonie.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Spółka Akcyjna „Infuzja”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 23219, obwód winnicki, rejon winnicki, wieś Winnickie Chutory, ul. Nemirówskie szosze, nr 84A.