Melodex
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MELDEX (MELDEX)
Composición:
Principio activo: meldonio;
1 ml de solución contiene meldonio dihidrato 100 mg;
Excipiente: agua para inyección.
Forma farmacéutica. Solución inyectable.
Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente incoloro.
Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema cardiovascular. Otros medicamentos cardiológicos. Meldonio. Código ATC C01E B22.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
La mildronato es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en el cual un átomo de carbono está sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.
- Efecto sobre la biosíntesis de carnitina
La mildronato inhibe reversiblemente la gamma-butirobetainahidroxilasa, reduciendo así la biosíntesis de carnitina, por lo tanto, interfiere con el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.
Al disminuir la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retarda la beta-oxidación de ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de glucosa y se restablece el transporte de adenosintrifosfato (ATP) desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hacia los lugares de consumo (citoplasma). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, además de optimizarse el consumo de estas sustancias.
A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa (NO-sintetasa), mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y reduciendo la resistencia periférica vascular.
Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.
Se considera que la base de la eficacia de la mildronato es el aumento de la tolerancia celular a la carga (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).
- Función como mediador en un sistema hipotético GBB-érgico
Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales: el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transfiriendo así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. Luego, la forma hidrolizada de GBB se transporta activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.
Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que resulta en un aumento de la concentración del éter de GBB.
La mildronato, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar funciones de «mediador». A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» la mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, la mildronato, al reemplazar al «mediador» y promover el aumento de la concentración de GBB, provoca la aparición de la correspondiente respuesta del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).
Efecto sobre el sistema cardiovascular
En estudios en animales se ha demostrado que la mildronato influye positivamente en la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el área de infarto de miocardio.
Enfermedad coronaria (EC) (angina estable de esfuerzo)
El análisis de datos clínicos sobre el uso cíclico de mildronato en el tratamiento de angina estable de esfuerzo mostró que el medicamento reduce la frecuencia e intensidad de los episodios de angina, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. El fármaco ejerce un efecto antiarrítmico pronunciado en pacientes con EC y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.
Particularmente importante es la capacidad del medicamento para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de terapia antianginosa en EC.
La mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.
Insuficiencia cardíaca crónica
En varios estudios clínicos se ha analizado el papel de la mildronato en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica secundaria a EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico y el volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.
En un estudio específico realizado en institutos cardiológicos de Letonia y Tomsk, se evaluó la eficacia de la mildronato en casos de insuficiencia cardíaca de grado moderado, funcional clase I-III según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA). Bajo el efecto del tratamiento con mildronato, entre el 59 % y el 78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca clase funcional II pasaron a la clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves.
En casos de insuficiencia cardíaca grave, la mildronato debe administrarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.
Efecto sobre el SNC
En experimentos con animales se ha demostrado la acción antihípica de la mildronato y su efecto sobre la circulación cerebral. El medicamento optimiza la redistribución del volumen de flujo sanguíneo cerebral en beneficio de las áreas isquémicas, aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.
El fármaco posee una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de reacciones conductuales, así como efecto antiestrés: estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, protección de órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.
Eficacia en enfermedades neurológicas
Se ha demostrado que la mildronato es un fármaco eficaz en el tratamiento combinado de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). La mildronato normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales, restaurando su reactividad.
Se ha estudiado el efecto de la mildronato sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas).
Los resultados del estudio de la actividad terapéutica de la mildronato indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante la convalecencia.
Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y totales tras la administración del fármaco, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.
Se ha demostrado que la mildronato mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física del organismo), así como elimina los trastornos psicológicos.
La mildronato tiene un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso, reduciendo los trastornos en pacientes con déficit neurológico durante la convalecencia.
Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño a los nervios cerebrales y patología de reflejos, regresión de parálisis, mejora de la coordinación de movimientos y funciones vegetativas).
Farmacocinética.
La farmacocinética se estudió en voluntarios sanos tras la administración intravenosa y oral de mildronato.
Absorción
La biodisponibilidad es del 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza inmediatamente tras la administración. Tras la administración intravenosa, Cmax alcanza 25,5 ± 3,63 μg/ml.
Tras la administración intravenosa de dosis múltiples, el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) tras dosis únicas y repetidas difiere, lo que indica una posible acumulación de mildronato en el plasma sanguíneo.
Distribución
La mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea a tejidos con alta afinidad cardiaca. La mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios en animales se ha demostrado que la mildronato penetra en la leche materna.
Biotransformación
En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales se ha demostrado que la mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.
Eliminación
La excreción renal tiene un papel importante en la eliminación de la mildronato y sus metabolitos del organismo. Tras la administración intravenosa única de dosis de mildronato de 250 mg, 500 mg y 1000 mg, el período inicial de semivida es de 5,56-6,55 horas, mientras que el período final de semivida es de 15,34 horas.
Grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y renal, en quienes aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato.
Alteración de la función renal
En pacientes con alteración de la función renal, en quienes aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal de mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximildronato) y la carnitina, lo que incrementa el aclaramiento renal de carnitina. No existe un efecto directo de la mildronato, la GBB ni la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Alteración de la función hepática
En pacientes con alteración de la función hepática, en quienes aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. En estudios de toxicidad en ratas con dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de lípidos. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de dosis altas (400-800 mg). No puede descartarse la posible infiltración de lípidos en las células hepáticas.
Niños
No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños menores de 18 años, por lo tanto, su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.
Características clínicas.
Indicaciones.
En el tratamiento complejo de las siguientes enfermedades:
- enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I-IIІ), cardiomiopatía, trastornos funcionales de la actividad del corazón y del sistema vascular;
- alteraciones isquémicas agudas y crónicas de la circulación cerebral;
- disminución de la capacidad de trabajo, sobrecarga física y psicoemocional;
- durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad al mildronato y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
- aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
- insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso).
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
El mildronato puede administrarse junto con nitratos de acción prolongada y otros medicamentos antianginosos (angina de pecho estable), glucósidos cardíacos y diuréticos (insuficiencia cardíaca).
Asimismo, puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros fármacos que mejoran la microcirculación.
El mildronato puede potenciar el efecto de los medicamentos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros fármacos hipotensores y vasodilatadores periféricos.
Como resultado de la administración conjunta de preparaciones de hierro y mildronato en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.
Al administrar mildronato en combinación con ácido orótico para contrarrestar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.
El mildronato ayuda a eliminar los cambios patológicos en el corazón provocados por la zidovudina (AZT), e influye indirectamente en las reacciones de estrés oxidativo inducidas por la AZT, que conducen a la disfunción mitocondrial. La administración de mildronato en combinación con AZT u otros medicamentos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio provocada por etanol, el mildronato redujo la duración del sueño. Durante convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se observó un efecto anticonvulsivante marcado del mildronato. Por otro lado, cuando se administró previamente al tratamiento con mildronato el alfa2-adrenobloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg, se bloqueó completamente el efecto anticonvulsivante del mildronato.
La sobredosis de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.
La deficiencia de carnitina que se produce con el uso de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por la ifosfamida.
El mildronato ejerce un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente al efecto neurotóxico provocado por efavirenz.
No debe administrarse conjuntamente con otros medicamentos que contengan mildronato, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.
Características de uso.
En caso de que los pacientes presenten alteraciones hepáticas o renales de grado leve o moderado en su historial clínico, se debe actuar con precaución durante la administración del medicamento (es necesario realizar un control de la función hepática y/o renal). La experiencia prolongada en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en unidades cardiológicas demuestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo. No hay suficientes estudios en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo posparto. El riesgo potencial en humanos es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.
Período de lactancia. Los datos disponibles en animales indican que el mildronato atraviesa la leche materna. No se sabe si el mildronato pasa a la leche humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos.
No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Se administra por vía intravenosa. La administración del medicamento no requiere preparación especial antes de la infusión.
Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.
Adultos
La dosis es de 500-1000 mg (5-10 ml) por vía intravenosa, administrada de una sola vez o dividida en dos tomas. La duración del tratamiento es generalmente de 10-14 días, tras lo cual se continúa el tratamiento con la forma farmacéutica oral.
La duración del curso terapéutico es de 4-6 semanas. El curso puede repetirse 2-3 veces al año.
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesaria una reducción de la dosis de mildronato.
Pacientes con alteraciones de la función renal
Dado que el medicamento se elimina por los riñones, en pacientes con alteraciones de la función renal de leve a moderada debe administrarse una dosis reducida de mildronato.
Pacientes con alteraciones de la función hepática
En pacientes con alteraciones de la función hepática de leve a moderada debe administrarse una dosis reducida de mildronato.
Niños.
No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños (menores de 18 años); por lo tanto, su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.
Sobredosis.
No se han notificado casos de sobredosis con mildronato. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.
En caso de presión arterial baja pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad generalizada. El tratamiento es sintomático.
En caso de sobredosis grave, debe controlarse la función hepática y renal.
La hemodiálisis no tiene un valor significativo en la sobredosis de mildronato debido al marcado enlazamiento con las proteínas sanguíneas.
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición según MedDRA: frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), raras (≥ 1/10000, < 1/1000).
Reacciones adversas observadas en estudios clínicos y durante el período poscomercialización:
Del sistema inmunitario: frecuentes — reacciones alérgicas*; raras — hipersensibilidad, incluyendo dermatitis alérgica, urticaria, angioedema, reacciones anafilácticas hasta shock.
Del estado psíquico: raras — excitación, sensación de miedo, ideas obsesivas, alteraciones del sueño.
Del sistema nervioso: frecuentes — cefalea*; raras — parestesias, temblor, hipestesia, acúfenos, vértigo, mareo, alteración de la marcha, estado presincopal, síncope.
Del corazón: raras — alteración del ritmo cardíaco, palpitaciones, taquicardia/taquicardia sinusal, fibrilación auricular, arritmia, sensación de malestar en el pecho/dolor en el pecho.
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: raras — aumento/disminución de la presión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, palidez.
De los órganos respiratorios, del tórax y del mediastino: frecuentes — infecciones de las vías respiratorias; raras — inflamación de garganta, tos, disnea, apnea.
Del tracto gastrointestinal: frecuentes — dispepsia*; raras — disgeusia (sabor metálico en la boca), pérdida de apetito, náuseas, vómitos, meteorismo, diarrea, dolor abdominal, sequedad bucal o hipersialorrea.
De la piel y del tejido subcutáneo: raras — erupciones cutáneas, erupciones generalizadas/maculosas/papulosas, prurito.
Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: raras — dolor de espalda, debilidad muscular, espasmos musculares.
De los riñones y del sistema urinario: raras — polaquiuria.
Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: raras — debilidad general, escalofríos, astenia, edema, edema facial, edema de las piernas, sensación de calor, sensación de frío, sudor frío, reacciones en el sitio de administración, incluyendo dolor en el sitio de administración.
Estudios: frecuentes — dislipidemia, aumento de los niveles de proteína C-reactiva; raras — alteraciones en el electrocardiograma (ECG), aceleración del ritmo cardíaco, eosinofilia*.
* Reacciones adversas observadas en ensayos clínicos previos no controlados.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el monitoreo continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, disponible en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo de validez. 2 años.
Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase. 5 ml en frascos de vidrio; 5 frascos en envase blíster; 2 envases blíster en caja.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. Sociedad Anónima Privada «Infuzia».
Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.
Ucrania, 23219, región de Vinnytsia, distrito de Vinnytsia, pueblo de Vinnitski Jutori, carretera Nemirovskoe, 84A.