Meldonio

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MELDONIO (MELDONIO)

Composizione:

Principio attivo: meldonio;

1 ml di soluzione contiene meldonio (3 -(2 ,2 ,2 -trimetilidrazinio ) propionato diidrato)
100 mg;

5 ml di soluzione (1 fiala) contengono meldonio (3 -(2 ,2 ,2 -trimetilidrazinio ) propionato diidrato) 500 mg;

Eccipienti: idrossido di sodio, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci cardiologici. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il Meldonio è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-betaina butirrica (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Influenza sulla biosintesi della carnitina

Il Meldonio, inibendo reversibilmente la gamma-betaina butirrica idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, prevenendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente – le forme attivate di acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina in condizioni di ischemia, viene rallentata la beta-ossidazione degli acidi grassi e ottimizzato il consumo di ossigeno cellulare, viene stimolata l'ossidazione del glucosio e ripristinato il trasporto dell'ATP dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citoplasma). In sostanza, le cellule vengono fornite di nutrienti e ossigeno, e viene ottimizzato il consumo di tali sostanze.

A sua volta, con l'aumento della biosintesi del precursore della carnitina, ovvero della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza periferica dei vasi sanguigni.

Con la diminuzione della concentrazione di Meldonio, la biosintesi della carnitina riprende ad aumentare e all'interno delle cellule aumenta gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che il fondamento dell'efficacia del Meldonio sia l'aumento della tolleranza allo stress cellulare (in relazione al cambiamento della quantità di acidi grassi).

2. Funzione di mediatore in un ipotetico sistema GBB-ergico

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che garantisce la trasmissione dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. A seguito dell'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico, trasformandosi nella sua forma idrolizzata GBB, che viene attivamente trasportata nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove si trasforma in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta allo stimolo, vengono nuovamente sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale. Con la diminuzione della concentrazione di carnitina viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

Come precedentemente indicato, il Meldonio è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di "mediatore". Al contrario, la GBB-idrossilasi "non riconosce" il Meldonio, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. In questo modo, il Meldonio, sostituendo il "mediatore" e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Influenza sul sistema cardiovascolare

Negli studi sugli animali è stato stabilito che il Meldonio ha un effetto positivo sulla funzione contrattile del miocardio, possiede un'azione miocardioprotettiva (inclusa la protezione contro catecolammine e alcol), è in grado di prevenire le aritmie e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo)

L'analisi dei dati degli studi sull'uso ciclico del Meldonio nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha dimostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi anginosi, nonché la quantità di nitroglicerina utilizzata. Il farmaco esercita un marcato effetto antiaritmico nei pazienti con malattia coronarica (MCS) e extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore si osserva nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCS.

Il Meldonio esercita un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Insufficienza cardiaca cronica

È stato stabilito che l'uso del Meldonio migliora la funzione inotropa del miocardio e aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliorando la qualità della vita dei pazienti, senza causare effetti collaterali gravi. In caso di insufficienza cardiaca grave, il Meldonio deve essere utilizzato in combinazione con altri farmaci tradizionali.

Influenza sul SNC

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica del Meldonio e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche, aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Al Meldonio è attribuita un'azione stimolante sul SNC – aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali, nonché un'azione anti-stress – stimolazione del sistema simpatico-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche

È stato dimostrato che il Meldonio è un farmaco efficace nella terapia complessa dei disturbi acuti e cronici della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). Il Meldonio normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività. È stato studiato l'effetto del Meldonio sul processo di riabilitazione dei pazienti con deficit neurologici (dopo malattie dei vasi cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della valutazione dell'attività terapeutica del Meldonio indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale durante il periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti di singole e complessive funzioni intellettive dopo l'assunzione del farmaco ha dimostrato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive durante la convalescenza.

È stato stabilito che il Meldonio migliora la qualità della vita in fase di recupero (principalmente grazie al ripristino della funzione fisica dell'organismo) ed elimina i disturbi psicologici.

Al Meldonio è attribuito un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, con riduzione dei disturbi nei pazienti con deficit neurologico durante il periodo di recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e della patologia dei riflessi, regressione delle paresi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica

La farmacocinetica è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa e orale di Meldonio.

Assorbimento

La biodisponibilità è del 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta immediatamente dopo l'infusione. Dopo somministrazione endovenosa di dosi ripetute, la Cmax raggiunge 25,5±3,63 µg/ml. Dopo somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione singola e ripetuta differisce, indicando un possibile accumulo di Meldonio nel plasma.

Distribuzione

Il Meldonio si distribuisce rapidamente dai vasi sanguigni ai tessuti con elevata affinità cardiaca. Il Meldonio e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che il Meldonio penetra nel latte materno.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo effettuati sugli animali sperimentali è stato stabilito che il Meldonio viene principalmente metabolizzato nel fegato.

Eliminazione

L'escrezione renale ha un ruolo significativo nell'eliminazione del Meldonio e dei suoi metaboliti. Dopo somministrazione endovenosa singola di dosi di Meldonio pari a 250 mg, 500 mg e 1000 mg, il tempo di emieliminazione è compreso tra 5,56 e 6,55 ore, mentre il tempo di eliminazione finale è di 15,34 ore.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di Meldonio.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di Meldonio. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale del Meldonio o dei suoi metaboliti (ad esempio il 3-idrossi-Meldonio) e la carnitina, con conseguente aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è un effetto diretto del Meldonio, della GBB e della combinazione Meldonio/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di Meldonio. Negli studi di tossicità sui ratti con somministrazione di Meldonio a dosi superiori a 100 mg/kg è stato osservato un colorito giallo del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali dopo somministrazione di alte dosi di Meldonio (400 mg/kg e 1600 mg/kg) è stato osservato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica nell'uomo dopo somministrazione di alte dosi (400–800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di Meldonio nei bambini (di età inferiore ai 18 anni); pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa delle seguenti malattie:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (NYHA, classe funzionale I–III), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell'attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici cerebrali acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• nel periodo di recupero dopo eventi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio e/o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterazione del drenaggio venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza d'uso);
• periodo di gravidanza o allattamento al seno;
• età pediatrica (fino a 18 anni).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a rilascio prolungato e altri agenti antianginosi (angina stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca). Può inoltre essere combinato con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l'effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipina, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L'assunzione contemporanea di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato il profilo degli acidi grassi nei globuli rossi.

L'uso concomitante di meldonio e acido orotico per contrastare i danni provocati da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico additivo.

Il meldonio aiuta a rimuovere le alterazioni patologiche del cuore indotte dall'azidotimidina (AZT) e influenza indirettamente le reazioni da stress ossidativo provocate dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L'uso del meldonio in combinazione con AZT o altri farmaci per il trattamento dell'AIDS ha un effetto positivo nel trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Nel test sulla perdita del riflesso di equilibrio indotta dall'etanolo, il meldonio ha ridotto la durata del sonno. Nel caso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, si è osservata una marcata attività anticonvulsivante del meldonio. Al contrario, quando viene somministrato prima della terapia con meldonio un alfa2-adrenobloccante, la iohimbina, alla dose di 2 mg/kg e un inibitore della sintasi dell'ossido nitrico (NO-sintasi) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg, l'effetto anticonvulsivante del meldonio viene completamente bloccato.

Un sovradosaggio di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall'uso di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dall'ifosfamide.

Il meldonio esercita un'azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta dall'indinavir e della neurotossicità indotta dall'efavirenz.

Non utilizzare contemporaneamente ad altri medicinali contenenti meldonio, poiché potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso.

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica e/o renale di grado lieve o moderato anamnestico, si deve usare cautela durante l'uso del medicinale (è necessario monitorare la funzione epatica e/o renale). L'esperienza pluriennale nell'uso del meldonio nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e dell'angina instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il meldonio non è un farmaco di prima linea nel trattamento del sindrome coronarica acuta.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili studi sugli animali sufficienti per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto; pertanto, il meldonio è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento

I dati disponibili sugli studi sugli animali indicano che il meldonio passa nel latte materno. Non è noto se il meldonio passi nel latte umano. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, il meldonio è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di altri macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Somministrare per via endovenosa. L’uso del medicinale non richiede una preparazione speciale prima dell’infusione. A causa del possibile effetto stimolante, si raccomanda di somministrare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti

La dose è di 500–1000 mg (5–10 ml) al giorno; la dose può essere somministrata in una sola volta oppure suddivisa in due somministrazioni. La durata del trattamento è generalmente di 10–14 giorni, dopo di che il trattamento deve proseguire con una formulazione orale.

La durata del ciclo di trattamento è di 4–6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2–3 volte all’anno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Poiché il medicinale viene eliminato attraverso i reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si deve somministrare una dose ridotta di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata si deve somministrare una dose ridotta di meldonio.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell’uso di meldonio nei bambini (di età inferiore a 18 anni); pertanto, l’uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con meldonio. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti indesiderati pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di sovradosaggio grave è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L’emodialisi non ha un’importanza significativa nel caso di sovradosaggio con meldonio, a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base ai sistemi e agli organi e alla frequenza di insorgenza secondo MedDRA: frequenti (> 1/100 fino a < 1/10), rari (> 1/10000 fino a < 1/1000).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing:

* Effetti indesiderati osservati in precedenti studi clinici non controllati.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC nell’imballaggio originale. Non congelare. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

5 ml in una fiala; 5 fiale in una confezione blister; 2 confezioni blister in una scatola.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Yuria-Pharm».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

108, via Kobzarska, città di Cherkasy, regione di Cherkasy, 18030, Ucraina. Tel.: (044) 281-01-01.