Мелдоний

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МЕЛЬДОНИЙ (MELDONIUM)

Состав:

действующее вещество: meldonium;

1 мл раствора содержит мельдония (3 -(2 ,2 ,2 -триметилгидразиния ) пропионат дигидрат)
100 мг;

5 мл раствора (1 ампула) содержат мельдония (3 -(2 ,2 ,2 -триметилгидразиния ) пропионат дигидрат) 500 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Кардиологические препараты. Код АТХ С01Е В22.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мельдоний является предшественником карнитина, структурным аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ), в котором один атом углерода замещён на атом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко.

1. Влияние на биосинтез карнитина

Мельдоний, обратимо ингибируя гамма-бутиробетаингидроксилазу, снижает биосинтез карнитина и, таким образом, препятствует транспорту длинноцепочечных жирных кислот через мембраны клеток, предотвращая накопление в клетках сильного детергента — активированных форм неокисленных жирных кислот. Следовательно, предотвращается повреждение клеточных мембран.

При снижении концентрации карнитина в условиях ишемии замедляется бета-оксидация жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и восстанавливается транспортировка АТФ от мест его биосинтеза (митохондрии) к местам потребления (цитозоль). По сути, клетки обеспечиваются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется потребление этих веществ.

В свою очередь, при увеличении биосинтеза предшественника карнитина, то есть ГББ, активируется NO-синтаза, в результате чего улучшаются реологические свойства крови и снижается периферическое сосудистое сопротивление.

При снижении концентрации мельдония биосинтез карнитина вновь усиливается, и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.

Считается, что основой эффективности действия мельдония является повышение толерантности к клеточному стрессу (при изменении количества жирных кислот).

1. Функция медиатора в гипотетической ГББ-ергической системе

Высказана гипотеза о том, что в организме существует система передачи нейрональных сигналов — ГББ-ергическая система, обеспечивающая передачу нервного импульса между клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитина — ГББ-эфир. Под действием ГББ-эстеразы медиатор отдаёт клетке электрон, тем самым перенося электрический импульс, и превращается в гидролизованную форму ГББ, которая активно транспортируется в печень, почки и яичники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение вновь синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала. При снижении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ, в результате чего увеличивается концентрация ГББ-эфира.

Мельдоний, как указано ранее, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции «медиатора». В отличие от ГББ, гидроксилаза ГББ «не распознаёт» мельдоний, поэтому концентрация карнитина не увеличивается, а снижается. Таким образом, мельдоний, замещая «медиатор» и способствуя росту концентрации ГББ, приводит к развитию соответствующей реакции организма. В результате возрастает общая метаболическая активность, в том числе и в других системах, например, в центральной нервной системе (ЦНС).

Влияние на сердечно-сосудистую систему

В исследованиях на животных установлено, что мельдоний положительно влияет на сократительную активность миокарда, обладает кардиопротекторным действием (в т.ч. против катехоламинов и алкоголя), способен предотвращать нарушения ритма сердца, уменьшать зону инфаркта миокарда.

Ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия напряжения)

Анализ данных исследований о курсовом применении мельдония при лечении стабильной стенокардии напряжения показал, что препарат уменьшает частоту и интенсивность приступов стенокардии, а также количество применяемого нитроглицерина. Препарат оказывает выраженный антиаритмический эффект у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и желудочковыми экстрасистолами, меньший эффект наблюдается у пациентов с наджелудочковыми экстрасистолами.

Особенно важным является способность препарата уменьшать потребление кислорода в состоянии покоя, что считается эффективным критерием антиангинальной терапии ИБС.

Мельдоний благоприятно влияет на атеросклеротические процессы в коронарных и периферических сосудах, снижая общий уровень холестерина в сыворотке крови и атерогенный индекс.

Хроническая сердечная недостаточность

Установлено, что применение мельдония улучшает инотропную функцию миокарда и повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов, не вызывая тяжёлых побочных эффектов. При тяжёлой сердечной недостаточности мельдоний необходимо применять в комбинации с другими традиционными средствами терапии.

Влияние на ЦНС

В экспериментах на животных установлен антигипоксический эффект мельдония и его действие на мозговое кровообращение. Препарат оптимизирует перераспределение объёма мозгового кровотока в пользу ишемических очагов, повышает устойчивость нейронов в условиях гипоксии.

Препарату присущ стимулирующий эффект на ЦНС — повышение двигательной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессовое действие — стимуляция симпатоадреналовой системы, накопление катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита внутренних органов от изменений, вызванных стрессом.

Эффективность при неврологических заболеваниях

Доказано, что мельдоний является эффективным средством в комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (ишемический инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения). Мельдоний нормализует тонус и резистентность капилляров и артериол головного мозга, восстанавливает их реактивность. Изучено влияние мельдония на процесс реабилитации пациентов с неврологическими нарушениями (после перенесённых заболеваний сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесённого клещевого энцефалита).

Результаты оценки терапевтической активности мельдония свидетельствуют о его дозозависимом положительном действии на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости в период выздоровления.

При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено положительное действие на восстановительный процесс интеллектуальных функций в период выздоровления.

Установлено, что мельдоний улучшает реконвалесцентное качество жизни (в основном за счёт восстановления физической функции организма), а также устраняет психологические нарушения.

Мельдонию присущ положительный эффект на функцию нервной системы — уменьшение неврологических нарушений у пациентов в период восстановления.

Улучшается общее неврологическое состояние пациентов (снижение поражения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезов, улучшение координации движений и вегетативных функций).

Фармакокинетика.

Фармакокинетику изучали у здоровых добровольцев при применении мельдония внутривенно и перорально.

Всасывание

Биодоступность составляет 100 %. Максимальная концентрация в плазме крови (С_max) достигается сразу после введения. После внутривенного введения многократных доз С_max достигает 25,5±3,63 мкг/мл. При внутривенном введении площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) после однократного и повторного введения доз мельдония различается, что свидетельствует о возможном накоплении мельдония в плазме крови.

Распределение

Мельдоний из кровотока быстро распределяется в тканях с высокой сердечной аффинностью. Мельдоний и его метаболиты частично проходят через плацентарный барьер. В исследованиях на животных установлено, что мельдоний проникает в грудное молоко.

Биотрансформация

В исследованиях метаболизма на экспериментальных животных установлено, что мельдоний в основном метаболизируется в печени.

Выведение

В выведении мельдония и его метаболитов из организма важное значение имеет почечная экскреция. После однократного внутривенного применения доз мельдония 250 мг, 500 мг и 1000 мг период полувыведения составляет 5,56–6,55 часа, конечный период выведения — 15,34 часа.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени и почек, у которых повышается биодоступность, необходимо снижать дозу мельдония.

Нарушения функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек, у которых повышается биодоступность, необходимо снижать дозу мельдония. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдония или его метаболитов (например, 3-гидроксимельдония) и карнитина, в результате чего увеличивается почечный клиренс карнитина. Прямое влияние мельдония, ГББ и комбинации мельдония/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) отсутствует.

Нарушения функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени, у которых повышается биодоступность, необходимо снижать дозу мельдония. При исследованиях токсичности на крысах при применении мельдония в дозе более 100 мг/кг установлено окрашивание печени в жёлтый цвет и денатурация жиров. При гистопатологических исследованиях на животных после применения больших доз мельдония (400 мг/кг и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печени. Изменений показателей функции печени у человека после применения больших доз (400–800 мг) не наблюдалось. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печени.

Дети

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения мельдония детям (в возрасте до 18 лет), поэтому применение препарата у данной категории пациентов противопоказано.

Клинические характеристики.

Показания.

В комплексной терапии следующих заболеваний:

• заболевания сердца и сосудистой системы: стабильная стенокардия напряжения, хроническая сердечная недостаточность (NYHA, функциональный класс I–III), кардиомиопатия, функциональные нарушения деятельности сердца и сосудистой системы;
• острые и хронические ишемические нарушения мозгового кровообращения;
• сниженная работоспособность, физическое и психоэмоциональное перенапряжение;
• в период реконвалесценции после цереброваскулярных нарушений, травм головы и энцефалита.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к мельдонию и/или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• повышение внутричерепного давления (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях);
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (отсутствуют достаточные данные о безопасности применения);
• период беременности или грудного вскармливания;
• детский возраст (до 18 лет).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Мельдоний можно применять совместно с нитратами пролонгированного действия и другими антиангинальными средствами (стабильная стенокардия напряжения), сердечными гликозидами и диуретиками (сердечная недостаточность). Также его можно комбинировать с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами и другими препаратами, улучшающими микроциркуляцию.

Мельдоний может усиливать действие препаратов, содержащих глицерилтринитрат, нифедипин, бета-адреноблокаторы и другие гипотензивные средства, а также периферические вазодилататоры.

При одновременном применении препаратов железа и мельдония у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, улучшался состав жирных кислот в эритроцитах.

При применении мельдония в комбинации с оротовой кислотой для устранения повреждений, вызванных ишемией/реперфузией, наблюдается дополнительный фармакологический эффект.

Мельдоний помогает устранить патологические изменения сердца, вызванные азидотимидином (АЗТ), и опосредованно влияет на реакции оксидативного стресса, вызванные АЗТ, которые приводят к дисфункции митохондрий. Применение мельдония в комбинации с АЗТ или другими препаратами для лечения СПИДа оказывает положительное влияние при лечении приобретённого иммунодефицита (СПИД).

В тесте потери рефлекса равновесия, вызванной этанолом, мельдоний уменьшал продолжительность сна. При судорогах, вызванных пентилентетразолом, установлен выраженный противосудорожный эффект мельдония. В свою очередь, при применении перед терапией мельдонием альфа2-адреноблокатора йохимбина в дозе 2 мг/кг и ингибитора синтазы оксида азота (СОА) N-(G)-нитро-L-аргинина в дозе 10 мг/кг полностью блокируется противосудорожное действие мельдония.

Передозировка мельдония может усилить кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом.

Дефицит карнитина, возникающий при применении мельдония, может усилить кардиотоксичность, вызванную ифосфамидом.

Мельдоний оказывает защитное действие при кардиотоксичности, вызванной индинавиром, и нейротоксическом действии, вызванном эфавирензом.

Не применять совместно с другими препаратами, содержащими мельдоний, поскольку может увеличиться риск возникновения побочных реакций.

Особенности применения.

Пациентам с нарушениями функции печени и/или почек лёгкой или средней степени тяжести в анамнезе при применении препарата необходимо соблюдать осторожность (следует проводить контроль функции печени и/или почек). Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что мельдоний не является препаратом первого ряда при остром коронарном синдроме.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Исследований на животных для оценки влияния мельдония на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовой период недостаточно. Потенциальный риск для человека неизвестен, поэтому мельдоний в период беременности противопоказан.

Кормление грудью

Доступные данные исследований на животных свидетельствуют о проникновении мельдония в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли мельдоний в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев, поэтому в период кормления грудью мельдоний противопоказан.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния на способность управлять транспортом и обслуживать другие механизмы не проводили.

Способ применения и дозы.

Применять внутривенно. Применение препарата не требует специальной подготовки перед введением. В связи с возможным стимулирующим эффектом препарат рекомендуется применять в первой половине дня.

Взрослые

Доза составляет 500–1000 мг (5–10 мл) в сутки, дозу вводить однократно или разделяя на 2 введения. Продолжительность лечения обычно составляет 10–14 дней, после чего лечение следует продолжить пероральной лекарственной формой.

Продолжительность курса лечения составляет 4–6 недель. Курс лечения можно повторить
2–3 раза в год.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста с нарушениями функций печени и/или почек может потребоваться уменьшение дозы мельдония.

Пациенты с нарушениями функций почек

Поскольку препарат выводится почками, пациентам с нарушениями функций почек лёгкой и средней степени тяжести следует применять меньшую дозу мельдония.

Пациенты с нарушениями функций печени

Пациентам с нарушениями функций печени лёгкой и средней степени тяжести следует применять меньшую дозу мельдония.

Дети

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения мельдония детям (в возрасте до
18 лет), поэтому применение мельдония у данной категории пациентов противопоказано.

Передозировка.

Случаи передозировки мельдонием не сообщались. Препарат малотоксичен и не вызывает опасных побочных эффектов.

При пониженном артериальном давлении возможны головная боль, головокружение, тахикардия, общая слабость. Лечение симптоматическое.

В случае тяжёлой передозировки необходимо контролировать функции печени и почек.

Гемодиализ не имеет существенного значения при передозировке мельдонием в связи с выраженным связыванием с белками крови.

Побочные реакции.

Побочные эффекты классифицированы в соответствии с системами органов и частотой возникновения по MedDRA: часто (> 1/100 до < 1/10), редко (> 1/10000 до < 1/1000).

Побочные эффекты, которые наблюдались в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период:

* Побочные эффекты, которые наблюдались в ранее проведенных неконтролируемых клинических исследованиях.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 5 мл в ампуле; по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные ячейковые упаковки в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «Юрия-Фарм».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 18030, Черкасская обл., г. Черкассы, ул. Кобзарская, 108. Тел.: (044) 281-01-01.