Meldonidio

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento MELDONIO (MELDONIUM)

Composición:

Principio activo: meldonium;

1 ml de solución contiene meldonio (3 -(2 ,2 ,2 -trimetilhidrazinio ) propionato dihidrato)
100 mg;

5 ml de solución (1 ampolla) contienen meldonio (3 -(2 ,2 ,2 -trimetilhidrazinio ) propionato dihidrato) 500 mg;

Excipientes: hidróxido de sodio, ácido clorhídrico diluido, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: líquido transparente incoloro.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados cardiológicos. Código ATC C01EB22.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mildronato es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en el cual un átomo de carbono ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.

1. Influencia sobre la biosíntesis de carnitina

Mildronato, al inhibir reversiblemente la gamma-butirobetaina hidroxilasa, disminuye la biosíntesis de carnitina y, por lo tanto, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: formas activadas de ácidos grasos no oxidados. Por consiguiente, se previene el daño a las membranas celulares.

Al reducirse la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retrasa la beta-oxidación de los ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de ATP desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hacia los lugares de consumo (citosol). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, y también se optimiza el consumo de estas sustancias.

A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, GBB, se activa la óxido nítrico sintasa (NO-sintasa), mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y reduciéndose la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la base de la eficacia del mildronato es el aumento de la tolerancia a la carga celular (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).

2. Función como mediador en un sistema hipotético GBB-érgico

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales: el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador transfiere un electrón a la célula, transportando así el impulso eléctrico, y se transforma en la forma hidrolizada de GBB, que se transporta activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal. Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, aumentando así la concentración de su éter.

Como se indicó anteriormente, mildronato es un análogo estructural de GBB y puede desempeñar la función de «mediador». A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa no reconoce al mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, mildronato, al sustituir al «mediador» y promover el aumento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la correspondiente respuesta del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Influencia sobre el sistema cardiovascular

En estudios en animales se ha demostrado que mildronato influye positivamente sobre la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el área de infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo)

El análisis de los datos de estudios sobre la administración cíclica de mildronato en el tratamiento de angina estable de esfuerzo mostró que el fármaco reduce la frecuencia e intensidad de los episodios de angina, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. El fármaco ejerce un efecto antiarrítmico notable en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad del fármaco para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.

Mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica

Se ha demostrado que la administración de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico y mejora la calidad de vida de los pacientes, sin provocar efectos adversos graves. En casos de insuficiencia cardíaca grave, mildronato debe administrarse en combinación con otros tratamientos convencionales.

Influencia sobre el SNC

En experimentos con animales se ha demostrado la acción antianóxica de mildronato y su efecto sobre la circulación cerebral. El fármaco optimiza la redistribución del flujo sanguíneo cerebral en beneficio de las áreas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

El fármaco posee una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como acción antiestrés: estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas

Se ha demostrado que mildronato es un fármaco eficaz en el tratamiento combinado de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (accidente cerebrovascular isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). Mildronato normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales y restablece su reactividad. Se ha estudiado el efecto de mildronato sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas).

Los resultados sobre la actividad terapéutica de mildronato indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante el período de recuperación.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y totales tras la administración del fármaco, se ha observado un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que mildronato mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física del organismo), además de eliminar los trastornos psicológicos.

Mildronato ejerce un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso, reduciendo los trastornos en pacientes con déficit neurológico durante el período de recuperación.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño nervioso cerebral y de la patología de los reflejos, regresión de las parálisis, mejoría de la coordinación de movimientos y de las funciones vegetativas).

Farmacocinética.

La farmacocinética se ha estudiado en voluntarios sanos tras la administración intravenosa y oral de mildronato.

Absorción

La biodisponibilidad es del 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmáx) se alcanza inmediatamente tras la administración. Tras la administración intravenosa, las concentraciones máximas alcanzan 25,5 ± 3,63 µg/ml. Tras la administración intravenosa múltiple, el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) tras dosis única y repetida difiere, lo que indica una posible acumulación de mildronato en el plasma sanguíneo.

Distribución

Mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea hacia tejidos con alta afinidad cardíaca. Mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios en animales se ha demostrado que mildronato penetra en la leche materna.

Biotransformación

En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales se ha demostrado que mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación

La excreción renal tiene importancia en la eliminación de mildronato y sus metabolitos del organismo. Tras la administración intravenosa única de dosis de 250 mg, 500 mg y 1000 mg de mildronato, el periodo de semieliminación es de 5,56–6,55 horas, y el periodo final de eliminación es de 15,34 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal de mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximildronato) y la carnitina, lo que aumenta el aclaramiento renal de carnitina. No se ha observado un efecto directo de mildronato, GBB ni de la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. En estudios de toxicidad en ratas con administración de mildronato en dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de altas dosis (400–800 mg). No puede descartarse la posible infiltración de grasas en las células hepáticas.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños (menores de 18 años), por lo que su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas.

Indicaciones.

En el tratamiento complejo de las siguientes enfermedades:

• Enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina estable de esfuerzo, insuficiencia cardíaca crónica (NYHA, clases funcionales I–III), cardiomiopatía, trastornos funcionales del funcionamiento del corazón y del sistema vascular;
• Trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• Disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo físico y psicoemocional;
• Durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al meldonio y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
• Insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso);
• Embarazo o lactancia;
• Edad pediátrica (menores de 18 años).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El meldonio puede administrarse junto con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos (angina estable de esfuerzo), glicósidos cardíacos y diuréticos (insuficiencia cardíaca). Asimismo, puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoran la microcirculación.

El meldonio puede potenciar el efecto de los medicamentos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros agentes hipotensores y vasodilatadores periféricos.

Como resultado de la administración conjunta de preparados de hierro y meldonio en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Al administrar meldonio en combinación con ácido orótico para contrarrestar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

El meldonio ayuda a eliminar las alteraciones patológicas del corazón provocadas por la zidovudina (AZT) y afecta indirectamente las respuestas al estrés oxidativo inducidas por AZT, que conducen a disfunción mitocondrial. La administración de meldonio en combinación con AZT u otros fármacos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio provocada por etanol, el meldonio redujo la duración del sueño. Durante las convulsiones provocadas por pentilenotetrazol, se observó un marcado efecto anticonvulsivante del meldonio. A su vez, la administración previa al tratamiento con meldonio del alfa2-adrenobloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y del inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del meldonio.

La sobredosis de meldonio puede potenciar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina que se produce con el uso de meldonio puede potenciar la cardiotoxicidad provocada por ifosfamida.

El meldonio tiene un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente al efecto neurotóxico provocado por efavirenz.

No debe administrarse junto con otros medicamentos que contengan meldonio, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso.

A los pacientes con alteraciones de la función hepática y/o renal de grado leve o moderado en la historia clínica se debe aplicar precaución durante el tratamiento (se debe realizar control de la función hepática y/o renal). La experiencia acumulada durante muchos años en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en unidades de cardiología demuestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No hay estudios suficientes en animales para evaluar el impacto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo posnatal. El riesgo potencial para los seres humanos es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia

Los datos disponibles de estudios en animales indican que el mildronato penetra en la leche materna. No se sabe si el mildronato penetra en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad de influir sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otras máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar otras máquinas.

Vía de administración y dosis.

Administrar por vía intravenosa. La administración del medicamento no requiere preparación especial antes de la inyección. Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.

Adultos

La dosis es de 500–1000 mg (5–10 ml) por día, que puede administrarse en una sola toma o dividida en dos administraciones. La duración del tratamiento suele ser de 10–14 días, tras lo cual el tratamiento debe continuarse con la forma farmacéutica oral.

La duración del curso de tratamiento es de 4–6 semanas. El curso de tratamiento puede repetirse
2–3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesaria una reducción de la dosis de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función renal

Dado que el medicamento se elimina por los riñones, en pacientes con alteraciones de la función renal de grado leve a moderado se debe administrar una dosis menor de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática de grado leve a moderado se debe administrar una dosis menor de mildronato.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños (menores de
18 años), por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis con mildronato. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.

En caso de presión arterial baja, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad general. El tratamiento es sintomático.

En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal.

La hemodiálisis no tiene un valor significativo en la sobredosis de mildronato debido al marcado enlazamiento con las proteínas sanguíneas.

Efectos adversos.

Los efectos adversos se han clasificado según los órganos y sistemas afectados y la frecuencia definida por MedDRA: frecuentes (> 1/100 a < 1/10), raros (> 1/10000 a < 1/1000).

Efectos adversos observados en estudios clínicos y durante el período poscomercialización:

* Efectos adversos observados en estudios clínicos previos no controlados.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC en el envase original. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

5 ml en ampolla; 5 ampollas en envase blíster; 2 envases blíster en estuche.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante.

S.A. «Yuria-Farm».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 18030, región de Cherkasy, ciudad de Cherkasy, calle Kozbirska, 108. Tel.: (044) 281-01-01.