Mildronate-N
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MILDROCARD-N (MILDROCARD-N)
Composición:
Principio activo: 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) propanoato dihidrato (meldoniu);
1 ml de solución contiene 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) propanoato dihidrato (meldoniu) 100 mg;
Excipiente: agua para inyección.
Forma farmacéutica. Solución inyectable.
Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente incoloro.
Grupo farmacoterapéutico.
Medios que actúan sobre el sistema cardiovascular. Otros medicamentos cardiológicos.
Código ATC C01EB22.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
La mildronato es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en el cual un átomo de carbono está sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.
- Efecto sobre la biosíntesis de la carnitina.
La mildronato, al inhibir reversiblemente la gamma-butirobetaina hidroxilasa, disminuye la biosíntesis de carnitina y, por tanto, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: las formas activadas de ácidos grasos no oxidados. Como consecuencia, se previene el daño a las membranas celulares.
Al reducirse la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retrasa la beta-oxidación de los ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de ATP desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hacia los lugares de consumo (citosol). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, además de optimizarse el consumo de estas sustancias.
A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa, lo que mejora las propiedades reológicas de la sangre y disminuye la resistencia periférica vascular.
Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina se intensifica nuevamente y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.
Se considera que la base de la eficacia de la mildronato es el aumento de la tolerancia al estrés celular (mediante el cambio en la cantidad de ácidos grasos).
- Función de mediador en el sistema hipotético GBB-érgico.
Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales —el sistema GBB-érgico— que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transfiriendo así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. Luego, la forma hidrolizada de GBB es transportada activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a la estimulación, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.
Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que resulta en un aumento de la concentración del éter de GBB.
Como se indicó anteriormente, la mildronato es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar la función de «mediador». A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» la mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De este modo, la mildronato, al sustituir al «mediador» y favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la correspondiente respuesta del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).
Efecto sobre el sistema cardiovascular.
Estudios en animales han demostrado que la mildronato influye positivamente en la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir arritmias y reducir el área de infarto de miocardio.
Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo).
El análisis de datos clínicos sobre el uso cíclico de mildronato en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que el medicamento reduce la frecuencia e intensidad de los episodios anginosos, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. El fármaco muestra un efecto antiarrítmico pronunciado en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.
Particularmente importante es la capacidad del fármaco para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.
La mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.
Insuficiencia cardíaca crónica.
En varios estudios clínicos se ha analizado el papel de la mildronato en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica secundaria a EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico y el volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.
En casos de insuficiencia cardíaca grave, la mildronato debe administrarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.
Efecto sobre el SNC.
En experimentos con animales se ha demostrado el efecto antihípico y la acción sobre la circulación cerebral de la mildronato. El fármaco optimiza la redistribución del flujo sanguíneo cerebral en beneficio de las zonas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.
El fármaco posee un efecto estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como efecto antiestrés —estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.
Eficacia en enfermedades neurológicas.
Se ha demostrado que la mildronato es un agente eficaz en el tratamiento combinado de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). La mildronato normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales, restableciendo su reactividad.
Se ha estudiado el efecto de la mildronato sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas).
Los resultados sobre la actividad terapéutica de la mildronato indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante la convalecencia.
Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y totales tras la administración del fármaco, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia. Se ha demostrado que la mildronato mejora la calidad de vida en la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física del organismo), además de eliminar los trastornos psicológicos.
La mildronato tiene un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso: reduce los trastornos en pacientes con déficit neurológico durante la convalecencia.
Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño nervioso cerebral y de la patología de reflejos, regresión de parálisis, mejoría de la coordinación motora y de las funciones vegetativas).
Farmacocinética.
La farmacocinética se estudió en voluntarios sanos tras la administración intravenosa y oral de mildronato.
Absorción
La biodisponibilidad es del 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza inmediatamente tras la administración. Tras la administración intravenosa múltiple, Cmax alcanza 25,5 ± 3,63 mcg/ml.
Tras la administración intravenosa, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) tras dosis únicas y repetidas difiere, lo que indica una posible acumulación de mildronato en el plasma sanguíneo.
Distribución
La mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea hacia tejidos con alta afinidad cardiaca. La mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios con animales se ha demostrado que la mildronato penetra en la leche materna.
Biotransformación
En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales se ha demostrado que la mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.
Eliminación
La excreción renal es importante para la eliminación de la mildronato y sus metabolitos del organismo. Tras la administración intravenosa única de dosis de mildronato de 250 mg, 500 mg y 1000 mg, el periodo de semieliminación temprana es de 5,56 a 6,55 horas, mientras que el periodo de semieliminación final es de 15,34 horas.
Grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato.
Alteraciones de la función renal
En pacientes con alteraciones de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal de mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroxymildronato) y la carnitina, lo que aumenta el aclaramiento renal de carnitina. No existe un efecto directo de la mildronato, la GBB ni de la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Alteraciones de la función hepática
En pacientes con alteraciones de la función hepática, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. En estudios de toxicidad en ratas con dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de altas dosis (400–800 mg). No puede descartarse la posible infiltración de grasas en las células hepáticas.
Niños
No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños (menores de 18 años), por lo que su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.
Características clínicas.
Indicaciones.
En el tratamiento complejo de las siguientes enfermedades:
- enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional I-III según la NYHA), cardiomiopatía, trastornos funcionales del funcionamiento del corazón y del sistema vascular;
- trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
- disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo físico y psicoemocional;
- período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al meldonio, aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del flujo venoso, tumores intracraneales), insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso). Edad pediátrica. Embarazo y lactancia.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
El meldonio puede administrarse junto con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos (angina de pecho estable), glicósidos cardíacos y diuréticos (insuficiencia cardíaca). También puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoran la microcirculación.
El meldonio puede potenciar el efecto de los fármacos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros agentes hipotensores y vasodilatadores periféricos.
Como resultado de la administración concomitante de preparaciones de hierro y meldonio en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.
Al administrar meldonio en combinación con ácido orótico para eliminar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.
El meldonio ayuda a eliminar los cambios patológicos en el corazón provocados por la zidovudina (AZT) y afecta indirectamente las respuestas al estrés oxidativo inducidas por la AZT, que conducen a la disfunción mitocondrial. La administración de meldonio en combinación con zidovudina u otros fármacos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio inducida por etanol, el meldonio redujo la duración del sueño. En convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se ha demostrado un efecto anticonvulsivante marcado del meldonio. A su vez, la administración previa al tratamiento con meldonio de yohimbina, un bloqueante α2-adrenérgico, a una dosis de 2 mg/kg y del inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina a una dosis de 0 mg/kg, bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del meldonio.
La sobredosis de meldonio puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.
La deficiencia de carnitina que se produce con el uso de meldonio puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ifosfamida.
El meldonio tiene un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por la indinavir y frente al efecto neurotóxico provocado por el efavirenz.
No debe administrarse junto con otros medicamentos que contengan meldonio, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.
Características de uso.
Se debe tener precaución en pacientes con alteraciones hepáticas y/o renales de grado leve o moderado en la historia clínica durante la administración del medicamento (se debe realizar control de la función hepática y/o renal).
La experiencia prolongada en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en unidades de cardiología muestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo.
No hay suficientes estudios en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo posparto. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.
Lactancia.
Los datos disponibles en animales indican que el mildronato atraviesa la leche materna. No se sabe si el mildronato pasa a la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para los recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otras máquinas.
No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar otras máquinas.
Vía de administración y dosis.
Administrar por vía intravenosa. No se requiere una preparación especial del medicamento antes de la administración. Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.
Adultos
La dosis es de 500 – 1000 mg (5 – 10 ml) por vía intravenosa al día, administrada en una sola toma o dividida en dos tomas. La duración del tratamiento suele ser de 10 – 14 días, tras lo cual se debe continuar el tratamiento con una forma farmacéutica oral.
La duración del curso de tratamiento es de 4 – 6 semanas. El curso de tratamiento puede repetirse 2 – 3 veces al año.
Pacientes de edad avanzada
A los pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesaria una reducción de la dosis de mildronato.
Pacientes con alteraciones de la función renal
Dado que el medicamento se elimina por los riñones, los pacientes con alteraciones de la función renal de grado leve a moderado deben recibir una dosis reducida de mildronato.
Pacientes con alteración de la función hepática
A los pacientes con alteraciones de la función hepática de grado leve a moderado se debe administrar una dosis reducida de mildronato.
Niños
No existen datos sobre la seguridad y eficacia del mildronato en niños (menores de 18 años). Por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.
Sobredosis.
No se han notificado casos de sobredosis con el medicamento Mildrocard-N. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos que pongan en peligro la vida.
En caso de hipotensión arterial, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad generalizada. El tratamiento es sintomático.
En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal.
La hemodiálisis no tiene un valor significativo en la sobredosis de mildronato debido al marcado enlazamiento con las proteínas sanguíneas.
Reacciones adversas.
Los efectos adversos se han clasificado según los sistemas orgánicos y la frecuencia de aparición según MedDRA: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), infrecuentes (≥ 1/10000 a < 1/1000).
Del sistema inmunitario: frecuentes – reacciones alérgicas; infrecuentes – hipersensibilidad, incluyendo dermatitis alérgica, urticaria, angioedema; reacciones anafilácticas hasta anafilaxia.
Del sistema psíquico: infrecuentes – excitación, sensación de miedo, ideas obsesivas, trastornos del sueño.
Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea; infrecuentes – parestesia, temblor, hipoestesia, acúfenos, vértigo, mareo, alteración de la marcha, estado presincopal, síncope.
Del corazón: infrecuentes – alteración del ritmo cardíaco, palpitaciones, taquicardia/taquicardia sinusal, fibrilación auricular, arritmia, sensación de malestar en el pecho/dolor en el pecho.
Del sistema sanguíneo y linfático: infrecuentes – aumento/disminución de la presión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, palidez.
De los órganos respiratorios, del tórax y del mediastino: frecuentes – infecciones de las vías respiratorias; infrecuentes – faringitis, tos, disnea, apnea.
Del tracto gastrointestinal: frecuentes – dispepsia; infrecuentes – disgeusia (sabor metálico en la boca), pérdida de apetito, náuseas, vómitos, meteorismo, diarrea, dolor abdominal, sequedad bucal, hipersialorrea.
De la piel y del tejido subcutáneo: infrecuentes – erupciones cutáneas, erupciones generalizadas/maculopapulosas, prurito.
Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: infrecuentes – dolor de espalda, debilidad muscular, espasmos musculares.
De los riñones y del sistema urinario: infrecuentes – polaquiuria.
Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración: infrecuentes – debilidad generalizada, escalofríos, astenia, edema, edema facial, edema en las piernas, sensación de calor, sensación de frío, sudor frío, reacciones en el lugar de administración, incluyendo dolor en el lugar de administración.
Estudios: frecuentes – dislipidemia, aumento de los niveles de proteína C reactiva; infrecuentes – alteraciones en el electrocardiograma (ECG), aceleración del ritmo cardíaco, eosinofilia.
Notificación de reacciones adversas sospechadas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo de validez. 3 años.
Condiciones de conservación.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidades.
Desconocidas. No se debe mezclar el medicamento en la misma jeringa con otros medicamentos.
Envase.
5 ml en ampollas de polietileno, 10 unidades por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
S.L. «FARMASEL».
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Ucrania, 07408, región de Kiev, distrito de Brovary, pueblo de Kvítneve, calle Prorizna, 3