Mildronate-H

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Mildronate-H (MILDROCARD-N)

Skład:

substancja czynna: 3-(2,2,2-trimetylohydrazyni) propionian dihydret (meldronat);

1 ml roztworu zawiera 3-(2,2,2-trimetylohydrazyni) propionianu dihydretu (meldronat) 100 mg;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki wpływające na układ sercowo-naczyniowy. Inne leki kardiologiczne.

Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetainy (GBB), w której jeden atom węgla został zastąpiony przez atom azotu. Działanie na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny.

Meldonium odwracalnie hamuje γ-butyrobetainohydroksylazę, co prowadzi do obniżenia biosyntezy karnityny i w ten sposób przeszkadza transportowi długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając tym samym gromadzeniu się silnych detergentów – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych w komórkach. W rezultacie zapobiega się uszkodzeniom błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, hamowana jest beta-oksydacja kwasów tłuszczowych, optymalizowane jest zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się utlenianie glukozy oraz przywraca transport ATP z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). Komórki są w istocie zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizowane jest zużycie tych substancji.

Z kolei przy wzroście biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się syntaza tlenku azotu (NO), co prowadzi do poprawy właściwości reologicznych krwi i zmniejszenia oporu obwodowego naczyń.

Gdy stężenie meldonium maleje, biosynteza karnityny ponownie się nasila, a w komórkach stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych.

Uważa się, że podstawą skuteczności meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym.

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergicznego, który zapewnia przekaz impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny, i przekształca się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenianie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się synteza GBB, co prowadzi do wzrostu stężenia eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcję „mediatora”. W przeciwieństwie do tego, GBB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, lecz maleje. W ten sposób meldonium, zastępując „mediatora” i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w układzie nerwowym środkowym (CNS).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardiochronne (m.in. przeciwko katecholaminom i alkoholowi), potrafi zapobiegać zaburzeniom rytmu serca oraz zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba wieńcowa (stabilna dławica piersiowa).

Analiza danych klinicznych dotyczących cyklicznego stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i nasilenie napadów dławicy, a także ilość stosowanego glikerylu trinitratu. Preparat wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych z chorobą niedokrwienną serca (CNS) i ekstrasystolami komorowymi, słabsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi.

Szczególnie ważną cechą jest zdolność leku do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii przeciwko niedokrwiennej chorobie serca.

Meldonium korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w osoczu krwi oraz indeks aterogenny.

Przewlekła niewydolność serca.

W wielu badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca wynikającej z choroby niedokrwiennej serca i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości pracy wykonywanej przez pacjentów z niewydolnością serca.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na CNS.

W eksperymentach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz wpływ na przepływ krwi mózgowej. Lek optymalizuje ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi mózgowej na rzecz ognisk niedokrwienia, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Preparat charakteryzuje się działaniem stymulującym na CNS: wzrost aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulacja reakcji behawioralnych, a także działanie antystresowe – stymulacja układu sympatoadrenalowego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochrona narządów wewnętrznych przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych.

Wykazano, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń krążenia mózgowego (udar niedokrwienny, przewlekła niedostateczność krążenia mózgowego). Meldonium normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arterioł mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano wpływ meldonium na proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym kleszczowym zapaleniu mózgu).

Wyniki oceny aktywności terapeutycznej meldonium wskazują na jego zależne od dawki pozytywne działanie na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian poszczególnych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku wykazała pozytywny wpływ na proces przywracania funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji. Stwierdzono, że meldonium poprawia jakość życia w okresie rekonwalescencji (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznej organizmu), a także usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium charakteryzuje się pozytywnym wpływem na funkcję układu nerwowego: zmniejsza zaburzenia u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzeń nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja paraliży, poprawa koordynacji ruchów i funkcji autonomicznych).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę badano u zdrowych ochotników po podaniu meldonium dożylnie i doustnie.

Wchłanianie

Biologiczna dostępność wynosi 100%. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest natychmiast po podaniu. Po wielokrotnym dożylnym podaniu dawek Cmax osiąga 25,5 ± 3,63 μg/ml.

Po dożylnej aplikacji pojedynczych i powtarzanych dawek meldonium pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) różni się, co wskazuje na możliwe gromadzenie się meldonium w osoczu krwi.

Rozkład

Meldonium szybko rozkłada się z krwiobiegu w tkankach o wysokiej powinowactwie do serca. Meldonium i jego metabolity częściowo przenikają przez barierę łożyskową. Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium przenika do mleka matki.

Biotransformacja

Badania metabolizmu na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

Wydalanie meldonium i jego metabolitów z organizmu odbywa się głównie przez nerki. Po pojedynczym dożylnym podaniu dawek meldonium 250 mg, 500 mg i 1000 mg okres półtrwania wczesnego wydalania meldonium wynosi 5,56 – 6,55 godziny, końcowy okres wydalania wynosi 15,34 godziny.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek, u których wzrasta dostępność biologiczna, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, u których wzrasta dostępność biologiczna, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje interakcja między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku której zwiększa się nerkowy klirens karnityny. Brak bezpośredniego wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium/GBB na układ renina-angiotensyna-aldosteron.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, u których wzrasta dostępność biologiczna, należy zmniejszyć dawkę meldonium. W badaniach toksyczności na szczurach po podaniu meldonium w dawce powyżej 100 mg/kg stwierdzono żółte zabarwienie wątroby i denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie lipidów w komórkach wątroby. Zmiany wskaźników funkcji wątroby u ludzi po podaniu dużych dawek (400 – 800 mg) nie obserwowano. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci (do 18. roku życia), dlatego stosowanie leku u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

W leczeniu skomplikowanym następujących chorób:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica piersiowa wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (NYHA, klasa funkcjonalna I-III), kardiomiopatia, zaburzenia czynnościowe serca i układu naczyniowego;
• ostre i przewlekłe zaburzenia krążenia mózgowego o charakterze niedokrwiennym;
• zmniejszona wydolność organizmu, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach naczyniowych mózgu, urazach głowy i encefalitach.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na meldonium, podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (przy zaburzeniu odpływu żylnego, guzach wewnątrzczaszkowych), ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania). Wiek dziecięcy. Ciąża, okres karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Meldonium można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu oraz innymi lekami przeciwdławicowymi (stabilna dławica piersiowa wysiłkowa), glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi (niewydolność serca). Można je również łączyć z lekami przeciwkrzepliwymi, przeciwpłytkowymi, lekami przeciwnadżerkowymi i innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonium może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, blokery β-adrenergiczne oraz inne leki obniżające ciśnienie tętnicze i leki rozszerzające naczynia obwodowe.

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza obserwowano poprawę składu kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Przy stosowaniu meldonium w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/przepływem ponownym obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonium pomaga wyeliminować zmiany patologiczne serca spowodowane azidotymidyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ na leczenie nabytego zespołu niewydolności odpornościowej (AIDS).

W teście utraty refleksu równowagi wywołanej etanolem meldonium skracał czas snu. W drgawkach wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Z kolei przy stosowaniu przed terapią meldonium α2-adrenoblokera johimbinu w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO-syntazy) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg działanie przeciwdrgawkowe meldonium było całkowicie blokowane.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoxyczność wywołaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny powstający przy stosowaniu meldonium może nasilić kardiotoxyczność wywołaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności wywołanej indynawirem oraz neurotoksyczności wywołanej efawiorenzem.

Nie należy stosować razem z innymi lekami zawierającymi meldonium, ponieważ może wzrosnąć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Szczególne środki ostrożności.

U pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby i/lub nerek w wywiadzie chorobowym w stopniu lekkim lub średnim należy zachować ostrożność podczas stosowania leku (należy kontrolować funkcje wątroby i/lub nerek).

Długotrwałe doświadczenie leczenia ostrych zawałów mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Nie przeprowadzono wystarczających badań u zwierząt w celu oceny wpływu meldonium na ciążę, rozwój embrionu/łódki, poród i rozwój poporodowy. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Karmienie piersią.

Dostępne dane u zwierząt wskazują na przenikanie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do ludzkiego mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/maluchów, dlatego w okresie karmienia piersią meldonium jest przeciwwskazane.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki

Stosować dożylnie. Stosowanie leku nie wymaga specjalnego przygotowania przed wstrzyknięciem. Ze względu na możliwy efekt pobudzający, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Dorośli

Dawka wynosi 500–1000 mg (5–10 ml) dożylnie na dobę; dawkę podaje się jednorazowo lub podzieloną na 2 podania. Długość leczenia zwykle wynosi 10–14 dni, po czym leczenie należy kontynuować w postaci doustnej.

Długość cyklu leczenia to 4–6 tygodni. Cykl leczenia można powtórzyć 2–3 razy w roku.

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjentom w wieku podeszłym z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może być wymagane zmniejszenie dawki meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ponieważ lek jest wydalany z organizmu przez nerki, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu od lekkiego do umiarkowanego należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu od lekkiego do umiarkowanego należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldoniu u dzieci (do 18. roku życia), dlatego stosowanie meldoniu u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie

Nie zgłaszano przypadków przedawkowania leku Mildronate-H. Lek jest małotoksyczny i nie powoduje skutków ubocznych zagrażających życiu.

W przypadku obniżonego ciśnienia tętniczego możliwe są bóle głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne. Leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania meldoniu ze względu na wyraźne wiązanie się z białkami krwi.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania według MedDRA: często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000).

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: często – reakcje alergiczne; rzadko – nadwrażliwość, w tym zapalenie skóry alergicznego, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy; reakcje anafilaktyczne aż do szoku.

Zaburzenia ze strony psychiki: rzadko – pobudzenie, uczucie strachu, myśli urojeniowe, zaburzenia snu.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – parestezje, drżenie, hipestezja, szum w uszach, zawroty głowy, zawroty głowy, zaburzenia chodu, stan przedobrzękowy, omdlenia.

Zaburzenia ze strony serca: rzadko – zmiana rytmu serca, kołatanie serca, tachykardia/sinusowa tachykardia, migotanie przedsionków, arytmia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej/bóle w klatce piersiowej.

Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego: rzadko – podwyższenie/spadek ciśnienia tętniczego, kryzys nadciśnieniowy, hiperemia, bladość.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i osierdzia: często – infekcje dróg oddechowych; rzadko – zapalenie gardła, kaszel, duszność, apneę.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często – niestrawność; rzadko – dysgezja (metaliczny smak w ustach), utrata apetytu, nudności, wymioty, wzdęcia, biegunka, ból brzucha, suchość w ustach, nadmierna ślinotok.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko – wysypka, ogólne/wysypki makularne/papularne, swędzenie.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i układu towarzyszącego: rzadko – ból pleców, osłabienie mięśni, skurcze mięśni.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego: rzadko – polakiuria.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: rzadko – osłabienie ogólne, dreszcze, astenia, obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk nóg, uczucie gorąca, uczucie zimna, zimny pot, reakcje w miejscu podania, w tym ból w miejscu podania.

Badania: często – dyslipidemia, podwyższenie poziomu białka C-reaktywnego; rzadko – odchylenia w elektrokardiogramie (EKG), przyśpieszenie pracy serca, eozynofilia.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nieznana. Nie należy mieszać leku w jednym strzykawce z innymi lekami.

Opakowanie.

Po 5 ml w ampułkach polietylenowych nr 10 w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

TOV „FARMASEL”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 07408, obwód kijowski, rejon browarski, wieś Kwitnewe, ul. Prorynna 3