Милдрокард-н

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МИЛДРОКАРД-Н (MILDROCARD-N)

Состав:

действующее вещество: 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат дигидрат (мелдоний);

1 мл раствора содержит 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрата (мелдония) 100 мг;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Другие кардиологические препараты.

Код АТХ С01Е В22.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мельдоний является предшественником карнитина, структурным аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ), в котором один атом углерода замещён на атом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко.

1. Влияние на биосинтез карнитина.

Мельдоний, обратимо ингибируя гамма-бутиробетаингидроксилазу, снижает биосинтез карнитина и, таким образом, препятствует транспорту длинноцепочечных жирных кислот через мембраны клеток, предотвращая накопление в клетках сильного детергента — активированных форм неокисленных жирных кислот. В результате этого предупреждается повреждение клеточных мембран.

При снижении концентрации карнитина в условиях ишемии замедляется бета-оксидация жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и восстанавливается транспортировка АТФ от мест его биосинтеза (митохондрии) к местам потребления (цитозоль). По существу, клетки обеспечиваются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется потребление этих веществ.

В свою очередь, при увеличении биосинтеза предшественника карнитина, то есть ГББ, активируется NO-синтетаза, в результате чего улучшаются реологические свойства крови и снижается периферическое сосудистое сопротивление.

При снижении концентрации мельдония биосинтез карнитина вновь усиливается, и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.

Считается, что основой эффективности мельдония является повышение толерантности к клеточным нагрузкам (при изменении количества жирных кислот).

1. Функция медиатора в гипотетической ГББ-ергической системе.

Выдвинута гипотеза о существовании в организме системы передачи нейрональных сигналов — ГББ-ергической системы, обеспечивающей передачу нервного импульса между клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитина — ГББ-эфир. Под действием ГББ-эстеразы медиатор отдаёт клетке электрон, таким образом перенося электрический импульс, и превращается в ГББ. Далее гидролизованная форма ГББ активно транспортируется в печень, почки и яичники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение вновь синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала.

При снижении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ, в результате чего увеличивается концентрация эфира ГББ.

Мельдоний, как указано ранее, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции «медиатора». В отличие от этого, ГББ-гидроксилаза «не распознаёт» мельдоний, поэтому концентрация карнитина не увеличивается, а снижается. Таким образом, мельдоний, замещая «медиатор» и способствуя росту концентрации ГББ, приводит к развитию соответствующей реакции организма. В результате возрастает общая метаболическая активность также и в других системах, например, в центральной нервной системе (ЦНС).

Влияние на сердечно-сосудистую систему.

Исследования на животных установили, что мельдоний положительно влияет на сократительную активность миокарда, обладает кардиопротекторным действием (в т.ч. против катехоламинов и алкоголя), способен предотвращать нарушения ритма сердца, уменьшать зону инфаркта миокарда.

Ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия напряжения).

Анализ клинических данных о курсовом применении мельдония при лечении стабильной стенокардии напряжения показал, что препарат уменьшает частоту и интенсивность приступов стенокардии, а также количество применяемого нитроглицерина. Препарат проявляет выраженный антиаритмический эффект у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и желудочковыми экстрасистолами, меньший эффект наблюдается у пациентов с наджелудочковыми экстрасистолами.

Особенно важной является способность препарата уменьшать потребление кислорода в состоянии покоя, что считается эффективным критерием антиангинальной терапии ИБС.

Мельдоний благоприятно влияет на атеросклеротические процессы в коронарных и периферических сосудах, снижая общий уровень холестерина в сыворотке крови и индекс атерогенности.

Хроническая сердечная недостаточность.

В ряде клинических исследований анализировалась роль мельдония при лечении хронической сердечной недостаточности вследствие ИБС и отмечена его способность увеличивать толерантность к физической нагрузке, а также объём выполняемой работы пациентами с сердечной недостаточностью.

В случае тяжёлой сердечной недостаточности мельдоний необходимо применять в комбинации с другими традиционными средствами терапии сердечной недостаточности.

Влияние на ЦНС.

В экспериментах на животных установлен антигипоксический эффект мельдония и его действие на мозговое кровообращение. Препарат оптимизирует перераспределение объёма мозгового кровотока в пользу ишемических очагов, повышает устойчивость нейронов в условиях гипоксии.

Препарату присущ стимулирующий эффект на ЦНС: повышение двигательной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессовое действие — стимуляция симпатоадреналовой системы, накопление катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита внутренних органов от изменений, вызванных стрессом.

Эффективность при неврологических заболеваниях.

Доказано, что мельдоний является эффективным средством в комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (ишемический инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения). Мельдоний нормализует тонус и резистентность капилляров и артериол головного мозга, восстанавливает их реактивность.

Изучено влияние мельдония на процесс реабилитации пациентов с неврологическими нарушениями (после перенесённых заболеваний сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесённого клещевого энцефалита).

Результаты оценки терапевтической активности мельдония свидетельствуют о его дозозависимом положительном действии на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости в период выздоровления.

При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено положительное действие на восстановительный процесс интеллектуальных функций в период выздоровления. Установлено, что мельдоний улучшает реконвалесцентное качество жизни (в первую очередь за счёт восстановления физической функции организма), а также устраняет психологические нарушения.

Мельдонию присущ положительный эффект на функцию нервной системы: он уменьшает нарушения у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления.

Улучшается общее неврологическое состояние пациентов (уменьшение поражения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезов, улучшение координации движений и вегетативных функций).

Фармакокинетика.

Фармакокинетику изучали у здоровых добровольцев при применении мельдония внутривенно и перорально.

Всасывание

Биодоступность составляет 100 %. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается сразу после введения. После внутривенного введения многократных доз Сmax достигает 25,5 ± 3,63 мкг/мл.

При внутривенном введении площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) после однократного и повторного введения доз мельдония различается, что свидетельствует о возможном накоплении мельдония в плазме крови.

Распределение

Мельдоний из кровотока быстро распределяется в тканях с высокой сердечной аффинностью. Мельдоний и его метаболиты частично проникают через плацентарный барьер. В исследованиях на животных установлено, что мельдоний проникает в грудное молоко.

Биотрансформация

В исследованиях метаболизма на экспериментальных животных установлено, что мельдоний в основном метаболизируется в печени.

Выведение

Для выведения мельдония и его метаболитов из организма имеет значение почечная экскреция. После однократного внутривенного применения доз мельдония 250 мг, 500 мг и 1000 мг период полувыведения на ранней стадии составляет 5,56–6,55 часа, конечный период выведения — 15,34 часа.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени и почек, у которых повышается биодоступность, необходимо снижать дозу мельдония.

Нарушения функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек, у которых повышается биодоступность, необходимо снижать дозу мельдония. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдония или его метаболитов (например, 3-гидроксимельдония) и карнитина, в результате которого увеличивается почечный клиренс карнитина. Прямое влияние мельдония, ГББ и комбинации мельдоний/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему отсутствует.

Нарушения функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени, у которых повышается биодоступность, необходимо снижать дозу мельдония. При исследованиях токсичности на крысах при применении мельдония в дозе более 100 мг/кг установлено окрашивание печени в жёлтый цвет и денатурация жиров. При гистопатологических исследованиях на животных после применения высоких доз мельдония (400 мг/кг и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печени. Изменений показателей функции печени у человека после применения высоких доз (400–800 мг) не наблюдалось. Нельзя исключить возможную жировую инфильтрацию клеток печени.

Дети

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения мельдония у детей (в возрасте до 18 лет), поэтому применение препарата у данной категории пациентов противопоказано.

Клинические характеристики.

Показания.

В составе комплексной терапии следующих заболеваний:

• заболевания сердца и сосудистой системы: стабильная стенокардия напряжения, хроническая сердечная недостаточность (NYHA функциональный класс I–III), кардиомиопатия, функциональные нарушения деятельности сердца и сосудистой системы;
• острые и хронические ишемические нарушения мозгового кровообращения;
• сниженная работоспособность, физическое и психоэмоциональное перенапряжение;
• в период реконвалесценции после цереброваскулярных нарушений, черепно-мозговых травм и энцефалита.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к мельдонию, повышенное внутричерепное давление (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях), тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (отсутствуют достаточные данные о безопасности применения). Детский возраст. Беременность, период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Мельдоний можно применять одновременно с нитратами пролонгированного действия и другими антиангинальными средствами (стабильная стенокардия напряжения), сердечными гликозидами и диуретическими препаратами (сердечная недостаточность). Также его можно комбинировать с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами и другими препаратами, улучшающими микроциркуляцию.

Мельдоний может усиливать действие препаратов, содержащих глицерилтринитрат, нифедипин, бета-адреноблокаторы и другие гипотензивные средства и периферические вазодилататоры.

При одновременном применении препаратов железа и мельдония у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, улучшался состав жирных кислот в эритроцитах.

При применении мельдония в комбинации с оротовой кислотой для устранения повреждений, вызванных ишемией/реперфузией, наблюдается дополнительный фармакологический эффект.

Мельдоний помогает устранить патологические изменения сердца, вызванные азидотимидином (АЗТ), и опосредованно влияет на реакции оксидативного стресса, вызванные АЗТ, которые приводят к дисфункции митохондрий. Применение мельдония в комбинации с азидотимидином или другими препаратами для лечения СПИДа оказывает положительное влияние при лечении приобретённого иммунодефицита (СПИД).

В тесте потери рефлекса равновесия, вызванной этанолом, мельдоний уменьшал продолжительность сна. При судорогах, вызванных пентилентетразолом, установлен выраженный противосудорожный эффект мельдония. В свою очередь, при применении перед терапией мельдонием α2-адреноблокатора йохимбина в дозе 2 мг/кг и ингибитора синтазы оксида азота (СОА) N-(G)-нитро-L-аргинина в дозе 10 мг/кг полностью блокируется противосудорожное действие мельдония.

Передозировка мельдония может усиливать кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом.

Дефицит карнитина, возникающий при применении мельдония, может усиливать кардиотоксичность, вызванную ифосфамидом.

Мельдоний оказывает защитное действие при кардиотоксичности, вызванной индинавиром, и нейротоксическом действии, вызванном эфавирензом.

Не применять одновременно с другими препаратами, содержащими мельдоний, поскольку может увеличиться риск возникновения побочных реакций.

Особенности применения.

Пациентам с нарушениями функции печени и/или почек лёгкой или средней степени тяжести в анамнезе при применении препарата необходимо соблюдать осторожность (рекомендуется контроль функции печени и/или почек).

Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что мельдоний не является препаратом первого ряда при остром коронарном синдроме.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Исследований на животных для оценки влияния мельдония на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовой период недостаточно. Потенциальный риск для человека неизвестен, поэтому мельдоний противопоказан в период беременности.

Грудное вскармливание.

Доступные данные по исследованиям на животных свидетельствуют о проникновении мельдония в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли мельдоний в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев, поэтому в период грудного вскармливания мельдоний противопоказан.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и обслуживать другие механизмы не проводилось.

Способ применения и дозы.

Применять внутривенно. Применение препарата не требует специальной подготовки перед введением. В связи с возможным возбуждающим эффектом препарат рекомендуется применять в первой половине дня.

Взрослые

Доза составляет 500 – 1000 мг (5 – 10 мл) внутривенно в сутки; дозу вводить однократно или разделяя на 2 приёма. Продолжительность лечения обычно составляет 10 – 14 дней, после чего лечение следует продолжить в пероральной лекарственной форме.

Длительность курса лечения – 4 – 6 недель. Курс лечения можно повторять 2 – 3 раза в год.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста с нарушениями функций печени и/или почек может потребоваться снижение дозы мельдония.

Пациенты с нарушениями функций почек

Поскольку препарат выводится из организма почками, пациентам с нарушением функций почек лёгкой и средней степени тяжести следует применять меньшую дозу мельдония.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с нарушениями функций печени лёгкой и средней степени тяжести следует применять меньшую дозу мельдония.

Дети

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения мельдония детям (в возрасте до 18 лет), поэтому применение мельдония этой категории пациентов противопоказано.

Передозировка.

Случаи передозировки препарата Милдрокард-Н не сообщались. Препарат малотоксичен и не вызывает побочных эффектов, угрожающих жизни.

При снижении артериального давления возможны головная боль, головокружение, тахикардия, общая слабость. Лечение симптоматическое.

При тяжёлой передозировке необходимо контролировать функции печени и почек.

Гемодиализ не имеет существенного значения при передозировке мельдония из-за выраженного связывания с белками крови.

Побочные реакции.

Побочные эффекты классифицированы по системам органов и частоте возникновения MedDRA: часто (≥ 1/100 до < 1/10), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000).

Со стороны иммунной системы: часто – аллергические реакции; редко – повышенная чувствительность, включая аллергический дерматит, крапивницу, ангионевротический отек; анафилактические реакции вплоть до шока.

Со стороны психики: редко – возбуждение, чувство страха, навязчивые мысли, нарушения сна.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; редко – парестезии, тремор, гипестезия, шум в ушах, вертиго, головокружение, нарушение походки, предобморочное состояние, обморок.

Со стороны сердца: редко – изменение ритма сердца, сердцебиение, тахикардия/синусовая тахикардия, фибрилляция предсердий, аритмия, ощущение дискомфорта в груди/боли в груди.

Со стороны кровеносной системы: редко – повышение/снижение артериального давления, гипертонический криз, гиперемия, бледность.

Со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения: часто – инфекции дыхательных путей; редко – воспаление в горле, кашель, диспноэ, апноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диспепсия; редко – дисгевзия (металлический привкус во рту), потеря аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, диарея, боль в животе, сухость во рту, гиперсаливация.

Со стороны кожи и подкожной ткани: редко – высыпания, общие/макулезные/папулезные высыпания, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и сопутствующей системы: редко – боль в спине, мышечная слабость, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко – полакиурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: редко – общая слабость, озноб, астения, отек, отек лица, отек ног, ощущение жара, ощущение холода, холодный пот, реакции в месте введения, включая боль в месте введения.

Исследования: часто – дислипидемия, повышение уровня С-реактивного белка; редко – отклонения в электрокардиограмме (ЭКГ), ускорение работы сердца, эозинофилия.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Неизвестна. Препарат не следует смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 5 мл в ампулах полиэтиленовых № 10 в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «ФАРМАСЕЛ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 07408, Киевская обл., Броварской р-н, с. Квитневое, ул. Прорізна, 3