Metamax

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE METAMAX (METAMAX)

Composizione:

Principio attivo: meldonium dihydrate;

1 ml di soluzione contiene meldonio diidrato 100 mg;

Eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido limpido incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.
Altri farmaci cardiologici. Meldonio. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il meldonio è un precursore della carnitina, un analogo strutturale del gamma-butirobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

Influenza sulla biosintesi della carnitina.

Il meldonio, inibendo reversibilmente la gamma-butirobetaina-idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e quindi ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente – le forme attivate degli acidi grassi non ossidati. In questo modo, il meldonio previene il danno alle membrane cellulari.

Con la diminuzione della concentrazione di carnitina in condizioni di ischemia, viene ritardata la beta-ossidazione degli acidi grassi e viene ottimizzato il consumo di ossigeno cellulare, viene stimolata l'ossidazione del glucosio e ripristinato il trasporto dell'adenosintrifosfato (ATP) dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citosol). In sostanza, le cellule vengono fornite di nutrienti e ossigeno e viene ottimizzato il consumo di queste sostanze.

A sua volta, con l'aumento della biosintesi del precursore della carnitina, ovvero della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza periferica dei vasi.

Con la diminuzione della concentrazione di meldonio, la biosintesi della carnitina riprende ad aumentare e all'interno delle cellule aumenta gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che la base dell'efficacia del meldonio sia l'aumento della tolleranza allo stress cellulare (con il cambiamento della quantità di acidi grassi).

Funzione di mediatore nel sistema ipotetico GBB-ergico.

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione del segnale neuronale – il sistema GBB-ergico, che assicura la trasmissione dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. A seguito dell'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico, e si trasforma in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta allo stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Con la diminuzione della concentrazione di carnitina viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione di etere GBB.

Il meldonio, come precedentemente indicato, è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di «mediatore». Al contrario, la GBB-idrossilasi non riconosce il meldonio, quindi la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. Pertanto, il meldonio, sostituendo il «mediatore» e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, provoca la corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Influenza sul sistema cardiovascolare.

Negli studi sugli animali è stato stabilito che il meldonio ha un effetto positivo sulla funzione contrattile del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (in particolare contro catecolammine ed alcol), è in grado di prevenire le aritmie e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo).

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico del meldonio nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi anginosi e la quantità di nitroglicerina utilizzata. Il farmaco mostra un'azione antiaritmica marcata nei pazienti con malattia coronarica (MCS) ed extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore si osserva nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCS.

Il meldonio ha un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Scompenso cardiaco cronico.

In molti studi clinici è stata analizzata la funzione del meldonio nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico conseguente a MCS, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con scompenso cardiaco.

In uno studio condotto presso istituti di cardiologia in Lettonia e Tomsk è stata valutata l'efficacia del meldonio nello scompenso cardiaco di grado medio di gravità, classi funzionali I-III secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA). Il 59-78% dei pazienti che all'inizio avevano uno scompenso cardiaco di classe funzionale II, sotto l'effetto della terapia con meldonio, è stato spostato nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso del meldonio migliora la funzione inotropa del miocardio e aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliorando la qualità della vita dei pazienti senza causare effetti collaterali gravi.

Nel caso di scompenso cardiaco grave, il meldonio deve essere utilizzato in combinazione con altri farmaci tradizionali per il trattamento dello scompenso cardiaco.

Influenza sul SNC.

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica del meldonio e il suo effetto positivo sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del volume del flusso sanguigno cerebrale a favore dell'area ischemica, aumentando la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Al farmaco è propria un'azione stimolante sul SNC: aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali, nonché un'azione anti-stress: stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche.

È stato dimostrato che il meldonio è un farmaco efficace nella terapia combinata dei disturbi acuti e cronici della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). Il meldonio normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinandone la reattività.

È stato studiato l'effetto del meldonio sul processo di riabilitazione dei pazienti con deficit neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della valutazione dell'attività terapeutica del meldonio indicano il suo effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti di funzioni intellettive singole e complessive dopo l'uso del farmaco ha evidenziato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive nel periodo di convalescenza.

È stato stabilito che il meldonio migliora la qualità della vita del paziente nel periodo di convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo), eliminando anche i disturbi psicologici.

Al meldonio è propria un'azione positiva sulla funzione del sistema nervoso: riduzione dei disturbi nei pazienti con deficit neurologico nel periodo di recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e patologia dei riflessi, regressione delle paresi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

Assorbimento

La biodisponibilità è del 100%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno (Cmax) viene raggiunta immediatamente dopo l'infusione. Dopo somministrazione endovenosa di dosi ripetute, la Cmax raggiunge 25,5 ± 3,63 µg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione singola e ripetuta di meldonio differisce, indicando un possibile accumulo del farmaco nel plasma sanguigno.

Distribuzione

Il meldonio si distribuisce rapidamente nei tessuti con elevata affinità cardiaca dal flusso sanguigno. Il meldonio e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Negli studi sugli animali è stato stabilito che il meldonio penetra nel latte materno.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo effettuati su animali sperimentali è stato stabilito che il meldonio viene principalmente metabolizzato nel fegato.

Eliminazione

L'eliminazione renale ha un ruolo significativo nell'eliminazione del meldonio e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo somministrazione endovenosa singola di dosi di meldonio di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, il periodo di emieliminazione iniziale del meldonio è di 5,56-6,55 ore, mentre il periodo finale di eliminazione è di 15,34 ore.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con compromissione della funzione epatica e/o renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonio.

Compromissione della funzione renale

Nei pazienti con compromissione della funzione renale, in cui aumenta la biodisponibilità, si deve ridurre la dose di meldonio. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale del meldonio o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimeldonio) e della carnitina, con conseguente aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è un effetto diretto del meldonio, della GBB e della combinazione meldonio/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Compromissione della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, in cui aumenta la biodisponibilità, si deve ridurre la dose di meldonio. In uno studio di tossicità sui ratti con somministrazione di meldonio a dosi superiori a 100 mg/kg è stata osservata colorazione gialla del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali, dopo somministrazione di alte dosi di meldonio (400 mg/kg e 1600 mg/kg), è stato osservato accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400-800 mg). Non si può escludere la possibilità di infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini

Non esistono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini (sotto i 18 anni), pertanto l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I−III), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell'attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• nel periodo di recupero dopo disturbi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio e/o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Aumento della pressione intracranica (in caso di ostacolo al deflusso venoso, tumori intracranici).
• Grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza d'uso).
• Età pediatrica.
• Gravidanza, periodo di allattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni.

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a rilascio prolungato e altri farmaci antianginosi (angina stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca).

Può inoltre essere combinato con anticoagulanti, antiaggreganti, farmaci antiaritmici e altri medicinali che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l'effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipina, β-bloccanti, altri farmaci ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L'uso contemporaneo di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato il profilo degli acidi grassi negli eritrociti.

L'uso del meldonio in combinazione con acido orotico per contrastare i danni indotti da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico additivo.

Il meldonio aiuta a eliminare le alterazioni patologiche del cuore ed esercita un effetto indiretto sulle reazioni da stress ossidativo indotte da azidotimidina, che causano disfunzione mitocondriale. L'uso del meldonio in combinazione con azidotimidina o altri farmaci per il trattamento dell'AIDS ha un effetto positivo nella terapia della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Nel test sulla perdita del riflesso di equilibrio indotta da etanolo, il meldonio ha ridotto la durata del sonno. Nel caso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, è stata osservata una marcata attività anticonvulsivante del meldonio. Al contrario, l'uso preventivo del bloccante α2-adrenergico ioimbina alla dose di 2 mg/kg e dell'inibitore della sintasi dell'ossido nitrico (NO sintasi) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg blocca completamente l'effetto anticonvulsivante del meldonio.

Un sovradosaggio di meldonio può aggravare la cardiotoxicità indotta da ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall'uso di meldonio può aggravare la cardiotoxicità indotta da ifosfamide.

Il meldonio esercita un'azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta da indinavir e della neurotossicità indotta da efavirenz.

Non somministrare iniezioni di meldonio insieme ad altri medicinali contenenti meldonio, poiché aumenta il rischio di effetti indesiderati.

Caratteristiche d'uso.

Nei pazienti con anamnesi di alterazioni della funzionalità epatica e/o renale, si deve usare cautela durante l'uso del medicinale (è necessario effettuare un monitoraggio della funzionalità epatica e/o renale).

L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e della sindrome coronarica instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il meldonio non è un farmaco di prima linea nel trattamento del sindrome coronarico acuto.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Gli studi sugli animali non sono sufficienti per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo successivo del bambino. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto; pertanto, il meldonio è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento. I dati disponibili sugli animali indicano che il meldonio passa nel latte materno. Non è noto se il meldonio passi nel latte umano. Non si può escludere un rischio per neonati/lattanti; pertanto, il meldonio è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di altri macchinari.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto sulle capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Da somministrare per via endovenosa. Non è richiesta una preparazione speciale del medicinale prima della somministrazione. A causa dell'eventuale effetto stimolante, si raccomanda di somministrare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti.

Malattie cardiache e del sistema vascolare; disturbi della circolazione cerebrale.

La dose è di 500−1000 mg (5−10 ml) al giorno, da somministrare in una singola somministrazione o suddivisa in due dosi. La dose massima giornaliera è di 1000 mg.

Affaticamento, sovraccarico fisico e psico-emotivo e periodo di recupero dopo disturbi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

La dose è di 500 mg (5 ml) al giorno. La dose massima giornaliera è di 500 mg.

La durata del trattamento è generalmente di 10 – 14 giorni, dopo di che il trattamento deve proseguire con una formulazione orale del medicinale.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani con compromissione della funzionalità epatica e/o renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di meldonio.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Poiché il medicinale viene eliminato dall'organismo attraverso i reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si raccomanda una dose ridotta di meldonio.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata si raccomanda una dose ridotta di meldonio.

Bambini.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini (di età inferiore ai 18 anni); pertanto, l'uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio da meldonio. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti indesiderati pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di grave sovradosaggio, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L'emodialisi non ha un'importanza significativa in caso di sovradosaggio da meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo i sistemi e gli organi e la frequenza di insorgenza MedDRA: frequenti (≥ 1/100 a < 1/10), rari (≥ 1/10000 a < 1/1000).

Dal punto di vista del sistema respiratorio, degli organi del torace e del mediastino: frequenti – infezioni delle vie respiratorie; rari – faringite, tosse, dispnea, apnea.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: frequenti – dispepsia; rari – disgeusia (gusto metallico in bocca), perdita di appetito, nausea, vomito, meteorismo, diarrea, dolore addominale, secchezza della bocca o ipersalivazione.

Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario: rari – poliuria.

Dal punto di vista del metabolismo e nutrizione: frequenti – dislipidemia, aumento della proteina C-reattiva.

Dal punto di vista del sistema nervoso: frequenti – cefalea; rari – parestesia, tremore, ipoestesia, acufene, capogiri, disturbo della deambulazione, stato pre-sincopale, sincope, vertigine.

Dal punto di vista psichico: rari – eccitazione, sensazione di paura, pensieri ossessivi, disturbi del sonno.

Dal punto di vista del sistema cardiaco e vascolare: rari – palpitazioni, tachicardia/sinus tachicardia, fibrillazione atriale, aritmia, sensazione di disagio o dolore al torace, alterazione del ritmo cardiaco, aumento/diminuzione della pressione arteriosa, crisi ipertensiva, iperemia, pallore.

Dal punto di vista del sistema immunitario: frequenti – reazioni allergiche, ipersensibilità, inclusi dermatite allergica, orticaria, angioedema, reazioni anafilattiche fino allo shock.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: rari – eruzioni cutanee, eruzioni maculopapulari generalizzate, prurito.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: rari – dolore alla schiena, debolezza muscolare, crampi muscolari.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: rari – debolezza generale, brividi, astenia, edema, edema del viso, edema delle gambe, sensazione di calore, sensazione di freddo, sudore freddo, reazioni nel sito di somministrazione, inclusi dolore nel sito di somministrazione.

Esami di laboratorio: rari – alterazioni dell'elettrocardiogramma, eosinofilia.

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale rappresenta una procedura importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale stesso. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Sconosciuta. Il medicinale non deve essere miscelato nello stesso siringa con altri farmaci.

Confezione.

5 ml in una fiala; 5 fiale in un imballaggio alveolare; 2 imballaggi alveolari in una confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Società farmaceutica «Darnytsia» S.p.A.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispylska, 13.