Metamax

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO METAMAX (METAMAX)

Composición:

Principio activo: meldonium dihidrato;

1 ml de solución contiene meldonio dihidrato 100 mg;

Sustancia auxiliar: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente e incoloro.

Grupo farmacoterapéutico.

Otros medicamentos cardiológicos. Meldonio. Código ATC C01EB22.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La mildronato es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en el cual un átomo de carbono está sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.

Influencia sobre la biosíntesis de la carnitina.

La mildronato, al inhibir reversiblemente la gamma-butirobetaina hidroxilasa, disminuye la biosíntesis de la carnitina y, por lo tanto, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, la mildronato previene el daño de las membranas celulares.

Al reducirse la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retrasa la beta-oxidación de los ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de adenosín trifosfato (ATP) desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hasta los lugares de consumo (citoplasma). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, y también se optimiza el consumo de estas sustancias.

A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa, mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y disminuyendo la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la base de la eficacia de la mildronato es el aumento de la tolerancia a la carga celular (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).

Función de mediador en el sistema hipotético GBB-érgico.

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales: el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador transfiere un electrón a la célula, transportando así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. Posteriormente, la forma hidrolizada de GBB es transportada activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se transforma en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.

Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que provoca un aumento en la concentración del éter de GBB.

La mildronato, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar funciones de «mediador». A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» la mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, la mildronato, al sustituir al «mediador» y favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca la correspondiente respuesta del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Influencia sobre el sistema cardiovascular.

En estudios en animales se ha demostrado que la mildronato tiene un efecto positivo sobre la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardioprotectora (especialmente frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el área del infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo).

El análisis de datos clínicos sobre la administración cíclica de mildronato en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que el medicamento reduce la frecuencia e intensidad de los ataques de angina, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. El medicamento muestra un efecto antiarrítmico pronunciado en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad del medicamento para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de terapia antianginosa en la EC.

La mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en los vasos coronarios y periféricos, reduciendo el nivel total de colesterol en el suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica.

En muchos estudios clínicos se ha analizado el papel de la mildronato en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica como consecuencia de la EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico y el volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un estudio realizado en institutos cardiológicos de Letonia y Tomsk se evaluó la eficacia de la mildronato en la insuficiencia cardíaca de grado moderado, clases funcionales I-III según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA). Entre el 59-78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca clase funcional II, tras el tratamiento con mildronato pasaron a la clase funcional I. Se ha demostrado que la aplicación de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves.

En caso de insuficiencia cardíaca grave, la mildronato debe administrarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.

Influencia sobre el SNC.

En experimentos con animales se ha demostrado la acción antihípica de la mildronato y su efecto positivo sobre la circulación cerebral. El medicamento optimiza la redistribución del volumen del flujo sanguíneo cerebral a favor de la zona isquémica, aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

El medicamento tiene una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como efecto antiestrés: estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, protección de los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas.

Se ha demostrado que la mildronato es un medicamento eficaz en el tratamiento combinado de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). La mildronato normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales, restableciendo su reactividad.

Se ha estudiado el efecto de la mildronato sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas).

Los resultados de la evaluación de la actividad terapéutica de la mildronato indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante la convalecencia.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y totales tras la administración del medicamento, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que la mildronato mejora la calidad de vida del paciente durante el período de convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física del organismo), además de eliminar las alteraciones psicológicas.

La mildronato tiene un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso: disminución de las alteraciones en pacientes con déficit neurológico durante la recuperación.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño nervioso cerebral y de la patología de reflejos, regresión de las parálisis, mejora de la coordinación motora y de las funciones vegetativas).

Farmacocinética.

Absorción

La biodisponibilidad es del 100 %. La concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmáx) se alcanza inmediatamente tras la administración. Tras la administración intravenosa de dosis múltiples, la Cmáx alcanza 25,5 ± 3,63 mcg/ml.

Tras la administración intravenosa, el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) tras la administración única y repetida de dosis de mildronato difiere, lo que indica una posible acumulación de mildronato en el plasma sanguíneo.

Reparto

La mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea hacia tejidos con alta afinidad cardíaca. La mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios con animales se ha demostrado que la mildronato penetra en la leche materna.

Biocatálisis

En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales se ha demostrado que la mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación

La excreción renal tiene importancia en la eliminación de la mildronato y sus metabolitos del organismo. Tras la administración intravenosa única de dosis de mildronato de 250 mg, 500 mg y 1000 mg, el período de semivida temprano de eliminación de mildronato es de 5,56-6,55 horas, mientras que el período final de eliminación es de 15,34 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteración de la función hepática y/o renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, debe reducirse la dosis de mildronato.

Alteración de la función renal

En pacientes con alteración de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, debe reducirse la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal de mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximildronato) y la carnitina, lo que provoca un aumento del aclaramiento renal de carnitina. No existe un efecto directo de la mildronato, la GBB ni la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Alteración de la función hepática

En pacientes con alteración de la función hepática, en los que aumenta la biodisponibilidad, debe reducirse la dosis de mildronato. En un estudio de toxicidad en ratas con administración de mildronato en dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los indicadores de función hepática en humanos tras la administración de dosis altas de 400-800 mg. No puede excluirse la posibilidad de infiltración grasa en las células hepáticas.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños (menores de 18 años), por lo que su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas.

Indicaciones.

En terapia combinada:

• enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable de esfuerzo, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I−IIІ), cardiomiopatía, trastornos funcionales de la actividad cardíaca y del sistema vascular;
• trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo físico y psicoemocional;
• durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al mildronato y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales).
• Insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de uso).
• Edad pediátrica.
• Embarazo y período de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El mildronato puede administrarse junto con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos (angina de pecho estable de esfuerzo), glucósidos cardíacos y diuréticos (insuficiencia cardíaca).

Asimismo, puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, fármacos antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoran la microcirculación.

El mildronato puede potenciar el efecto de los medicamentos que contienen nitroglicerina, nifedipino, bloqueadores β-adrenérgicos, otros fármacos hipotensores y vasodilatadores periféricos.

Como resultado de la administración conjunta de preparaciones de hierro y mildronato en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se observó una mejora en la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Al administrar mildronato en combinación con ácido orótico para contrarrestar lesiones provocadas por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

El mildronato ayuda a eliminar alteraciones patológicas del corazón y afecta indirectamente las respuestas al estrés oxidativo provocadas por la zidovudina, que conducen a disfunción mitocondrial. La administración de mildronato en combinación con zidovudina u otros fármacos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en la terapia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio provocada por el etanol, el mildronato redujo la duración del sueño. En convulsiones provocadas por el pentilentetrazol, se observó un efecto anticonvulsivante marcado del mildronato. A su vez, cuando se administra previamente al tratamiento con mildronato el bloqueador α2-adrenérgico yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg, se bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del mildronato.

La sobredosis de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina inducida por el mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ifosfamida.

El mildronato tiene un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por la indinavir y la neurotoxicidad provocada por la efavirenz.

No se deben administrar inyecciones de mildronato junto con otros medicamentos que contengan mildronato, ya que aumenta el riesgo de efectos adversos.

Características de uso.

Si el paciente tiene antecedentes de alteración de la función hepática y/o renal, debe tenerse precaución al administrar el medicamento (se debe realizar control de la función hepática y/o renal).

La experiencia acumulada durante muchos años en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en unidades de cardiología demuestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen estudios suficientes en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo posterior del niño. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia. Los datos disponibles en animales indican que el mildronato pasa a la leche materna. No se sabe si el mildronato pasa a la leche humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por consiguiente, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos.

No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Administrar por vía intravenosa. No se requiere una preparación especial del medicamento antes de su administración. Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.

Adultos.

Enfermedades del corazón y del sistema vascular; trastornos de la circulación cerebral.

La dosis es de 500−1000 mg (5−10 ml) por día, administrada en una sola dosis o dividida en dos tomas. La dosis diaria máxima es de 1000 mg.

Disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo físico y psicoemocional, y período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

La dosis es de 500 mg (5 ml) por día. La dosis diaria máxima es de 500 mg.

La duración del tratamiento suele ser de 10 a 14 días, tras lo cual se debe continuar el tratamiento con formas farmacéuticas orales.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada con alteración de la función hepática y/o renal puede ser necesaria una reducción de la dosis de mildronato.

Pacientes con alteración de la función renal.

Dado que el medicamento se elimina del organismo a través de los riñones, en pacientes con alteración de la función renal de leve a moderada debe administrarse una dosis menor de mildronato.

Pacientes con alteración de la función hepática.

En pacientes con alteración de la función hepática de leve a moderada debe administrarse una dosis menor de mildronato.

Niños.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del mildronato en niños (menores de 18 años). Por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis con mildronato. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.

En caso de presión arterial baja, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad general. El tratamiento es sintomático.

En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal.

La hemodiálisis no tiene una importancia significativa en la sobredosis de mildronato debido a su marcado enlazamiento con las proteínas sanguíneas.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se han clasificado según los sistemas de órganos y la frecuencia de aparición según MedDRA: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000).

Del sistema respiratorio, órganos del tórax y mediastino: frecuentes – infecciones de las vías respiratorias; raras – faringitis, tos, disnea, apnea.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes – dispepsia; raras – disgeusia (sabor metálico en la boca), pérdida de apetito, náuseas, vómitos, flatulencia, diarrea, dolor abdominal, sequedad bucal o hipersialorrea.

De los riñones y del sistema urinario: raras – polaquiuria.

Del metabolismo y nutrición: frecuentes – dislipidemia, aumento de la proteína C reactiva.

Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea; raras – parestesias, temblor, hipoestesia, acúfenos, vértigo, alteración de la marcha, estado pre-síncope, síncope.

Del estado psíquico: raras – excitación, sensación de miedo, ideas obsesivas, alteraciones del sueño.

Del sistema cardiovascular: raras – palpitaciones, taquicardia/taquicardia sinusal, fibrilación auricular, arritmia, sensación de malestar en el pecho/dolor en el pecho, alteración del ritmo cardíaco, aumento/disminución de la presión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, palidez.

Del sistema inmunitario: frecuentes – reacciones alérgicas, hipersensibilidad, incluyendo dermatitis alérgica, urticaria, angioedema, reacciones anafilácticas hasta shock.

De la piel y del tejido subcutáneo: raras – erupciones cutáneas, erupciones maculopapulares generalizadas, prurito.

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: raras – dolor de espalda, debilidad muscular, espasmos musculares.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración: raras – debilidad generalizada, escalofríos, astenia, edema, edema facial, edema de las piernas, sensación de calor, sensación de frío, sudor frío, reacciones en el lugar de administración, incluyendo dolor en el lugar de administración.

Indicadores de laboratorio: raros – alteraciones en el electrocardiograma, eosinofilia.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Desconocidas. El medicamento no debe mezclarse en la misma jeringa con otros fármacos.

Envase.

5 ml en ampolla; 5 ampollas en envase blíster; 2 envases blíster en caja.

Categoría de dispensación. Sujeto a receta médica.

Fabricante. S.A. «Empresa farmacéutica Daritsa».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.