Cytosiv®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Cytosiv® (CITOSAVE)

Composizione:

principio attivo: meldonio (meldonium);

1 fiala da 5 ml contiene 3-(2,2,2-trimetilidrazinio) propionato diidrato 0,5 g;

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Altri farmaci cardiologici. Meldonio. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La mildronina è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-bu-tirobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Effetto sulla biosintesi della carnitina

La mildronina, inibendo reversibilmente la gamma-butirobetaina-idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e quindi ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente — le forme attivate degli acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Quando la concentrazione di carnitina diminuisce in condizioni di ischemia, la β-ossidazione degli acidi grassi viene rallentata e il consumo di ossigeno cellulare viene ottimizzato; viene stimolata l'ossidazione del glucosio e ripristinato il trasporto dell'adenosintrifosfato (ATP) dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citosol). In sostanza, le cellule ricevono nutrienti e ossigeno e viene ottimizzato il consumo di queste sostanze.

Quando aumenta la biosintesi del precursore della carnitina, cioè della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza periferica vascolare.

Quando la concentrazione di mildronina diminuisce, la biosintesi della carnitina riprende ad aumentare e gradualmente aumenta la quantità di acidi grassi nelle cellule.

Si ritiene che il fondamento dell'efficacia della mildronina sia l'aumento della tolleranza cellulare allo stress (in relazione alla variazione della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore in un'ipotetica sistema GBB-ergico

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali — il sistema GBB-ergico — che assicura il passaggio dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina — l'etere GBB. A seguito dell'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico e trasformandosi in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta a uno stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Quando la concentrazione di carnitina diminuisce, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

La mildronina, come precedentemente indicato, è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di «mediatore». Al contrario, la GBB-idrossilasi non riconosce la mildronina, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. In tal modo, la mildronina, sostituendo il mediatore e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce una corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Effetto sul sistema cardiovascolare. Negli studi sugli animali è stato stabilito che la mildronina ha un effetto positivo sull'attività contrattile del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (inclusa contro catecolammine ed etanolo), è in grado di prevenire le aritmie e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo)

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico della mildronina nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha dimostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi di angina e la quantità di trinitrato di glicerile utilizzata. Il farmaco esercita un marcato effetto antiaritmico nei pazienti con malattia coronarica (MCS) ed extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore si osserva nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCS.

La mildronina ha un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Scompenso cardiaco cronico. In numerosi studi clinici è stata analizzata il ruolo della mildronina nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico conseguente a MCS, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con scompenso cardiaco.

In uno studio specifico condotto presso istituti cardiologici della Lettonia e di Tomsk è stata verificata l'efficacia della mildronina nello scompenso cardiaco di classe funzionale I–III secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con mildronina, il 59–78% dei pazienti che all'inizio avevano uno scompenso cardiaco di classe funzionale II sono stati spostati nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso della mildronina migliora la funzione inotropa del miocardio, aumenta la tolleranza allo sforzo fisico e migliora la qualità della vita dei pazienti, senza causare effetti collaterali gravi.

Nel caso di scompenso cardiaco grave, la mildronina deve essere utilizzata in combinazione con altri trattamenti tradizionali per lo scompenso cardiaco.

Effetto sul SNC. Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica della mildronina e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Al farmaco è attribuibile un effetto stimolante sul SNC — aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali, nonché un'azione anti-stress — stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche. È stato dimostrato che la mildronina è uno strumento efficace nella terapia combinata dei disturbi acuti e cronici della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). La mildronina normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinandone la reattività.

È stato studiato l'effetto della mildronina sul processo di riabilitazione dei pazienti con disturbi neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della valutazione dell'attività terapeutica della mildronina indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti di funzioni intellettive singole e complessive dopo l'applicazione del farmaco ha evidenziato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive nel periodo di recupero.

È stato stabilito che la mildronina migliora la qualità della convalescenza (principalmente grazie al ripristino della funzione fisica dell'organismo) ed elimina i disturbi psicologici.

La mildronina ha un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, riducendo i disturbi nei pazienti con deficit neurologico nel periodo di recupero.

Migliora il quadro neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e della patologia dei riflessi, regressione delle paresi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa e orale di mildronina.

Assorbimento

La biodisponibilità è del 100%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno (Cmax) viene raggiunta immediatamente dopo l'infusione. Dopo somministrazione endovenosa ripetuta, Cmax raggiunge 25,5±3,63 µg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo dose singola e ripetuta di mildronina differisce, indicando un possibile accumulo del farmaco nel plasma sanguigno.

Distribuzione

La mildronina si distribuisce rapidamente nei tessuti con elevata affinità cardiaca. La mildronina e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che la mildronina penetra nel latte materno.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo sugli animali sperimentali è stato stabilito che la mildronina viene principalmente metabolizzata nel fegato.

Eliminazione

Nell'eliminazione della mildronina e dei suoi metaboliti dall'organismo è importante l'escrezione renale. Dopo somministrazione endovenosa singola di dosi di mildronina di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, il periodo iniziale di emivita della mildronina è di 5,56–6,55 ore, mentre il periodo finale di eliminazione è di 15,34 ore.

Popolazioni speciali di pazienti

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronina.

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronina. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale della mildronina o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimildronina) e la carnitina, con conseguente aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è un effetto diretto della mildronina, della GBB o della combinazione mildronina/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronina. Negli studi di tossicità su ratti con somministrazione di mildronina a dosi superiori a 100 mg/kg è stata osservata colorazione gialla del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali dopo somministrazione di alte dosi di mildronina (400 mg/kg e 1600 mg/kg) è stato osservato accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400–800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini. Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di mildronina nei bambini (di età inferiore a 18 anni); pertanto, l'uso del medicinale in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa delle seguenti malattie:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina pectoris stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I–III), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell’attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• nel periodo di recupero dopo disturbi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai componenti del medicinale, aumento della pressione intracranica (in caso di alterato deflusso venoso, tumori intracranici), grave insufficienza epatica e/o renale (non ci sono dati sufficienti sull’uso sicuro).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La mildronato può essere utilizzata in associazione con nitrati a lunga durata d'azione e altri farmaci antianginosi (angina pectoris stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca). Può essere combinata anche con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

La mildronato può potenziare l'effetto di farmaci contenenti trinitrato di glicerile, nifedipina, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L'assunzione contemporanea di preparati di ferro e mildronato in pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato la composizione degli acidi grassi nei globuli rossi.

L'uso concomitante di mildronato e acido orotico per eliminare i danni causati da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico aggiuntivo.

La mildronato aiuta a rimuovere i cambiamenti patologici del cuore causati dall'azidotimidina (AZT) e influenza indirettamente le reazioni da stress ossidativo indotte dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L'uso della mildronato in combinazione con azidotimidina o altri farmaci per il trattamento dell'AIDS ha un effetto positivo nel trattamento dell'AIDS.

Nel test sulla perdita del riflesso di equilibrio indotta dall'etanolo, la mildronato riduceva la durata del sonno. In caso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, è stata osservata una marcata attività anticonvulsivante della mildronato. D'altro canto, l'uso prima della terapia con mildronato di un alfa2-adrenobloccante, la iohimbina, alla dose di 2 mg/kg e di un inibitore della sintasi dell'ossido nitrico (NO sintasi) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg, blocca completamente l'effetto anticonvulsivante della mildronato.

Un sovradosaggio di mildronato può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina causata dall'uso della mildronato può potenziare la cardiotoxicità indotta dall'ifosfamide.

La mildronato esercita un effetto protettivo nei confronti della cardiotoxicità indotta dall'indinavir e della neurotossicità indotta dall'efavirenz.

Non deve essere utilizzata in associazione con altri farmaci contenenti mildronato, poiché potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso.

In caso di alterazioni della funzionalità epatica di grado lieve o moderato e/o renale anamnestici nei pazienti, è necessario adottare cautela durante l'uso del medicinale (è necessario effettuare un controllo della funzionalità epatica e/o renale). L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e della sindrome coronarica instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il meldonio non è un farmaco di prima linea nel sindrome coronarico acuto.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Gli studi sugli animali non sono sufficienti per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto; pertanto, il meldonio è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento.

I dati disponibili sugli studi sugli animali indicano che il meldonio passa nel latte materno. Non è noto se il meldonio passi nel latte umano. Non può essere escluso il rischio per i neonati/i lattanti; pertanto, il meldonio è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto sulla capacità di guidare veicoli o di gestire macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Per via endovenosa. L'uso del medicinale non richiede una preparazione speciale prima della somministrazione. A causa di un possibile effetto stimolante, si raccomanda di somministrare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti.

La dose è di 500–1000 mg (5–10 ml) al giorno per via endovenosa, somministrata in una singola dose o suddivisa in due somministrazioni. La durata del trattamento è generalmente di 10–14 giorni, dopo i quali il trattamento deve proseguire con una formulazione orale.

La durata del ciclo di trattamento è di 4–6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2–3 volte all'anno.

Pazienti anziani.

Ai pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Poiché il medicinale viene escreto attraverso i reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si deve somministrare una dose inferiore di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata si deve somministrare una dose inferiore di meldonio.

Bambini.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini (di età inferiore ai 18 anni); pertanto, l'uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di meldonio. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti indesiderati pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di sovradosaggio grave, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L'emodialisi non ha un'importanza significativa in caso di sovradosaggio di meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa secondo MedDRA [Dizionario Medico per l'Attività Regolatoria]: frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing:

Dal sistema immunitario: frequenti — reazioni allergiche*; rare — ipersensibilità, inclusi dermatite allergica, orticaria, angioedema, reazioni anafilattiche fino allo shock.

Dal sistema psichico: rari — eccitazione, sensazione di paura, pensieri ossessivi, disturbi del sonno.

Dal sistema nervoso: frequenti — cefalea*; rari — parestesia, tremore, ipoestesia, tinnito, vertigini, capogiri, alterazione della deambulazione, stato pre-sincopale, sincope.

Dal sistema cardiaco: rari — alterazione del ritmo cardiaco, palpitazioni, tachicardia / tachicardia sinusale, fibrillazione atriale, aritmia, sensazione di disagio al torace / dolore al torace.

Dal sistema ematopoietico: rari — aumento/diminuzione della pressione arteriosa, crisi ipertensiva, iperemia, pallore.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino: frequenti — infezioni delle vie respiratorie; rari — infiammazione alla gola, tosse, dispnea, apnea.

Dal tratto gastrointestinale: frequenti — dispepsia*; rari — disgeusia (gusto metallico in bocca), perdita di appetito, nausea, vomito, meteorismo, diarrea, dolore addominale, secchezza della bocca o ipersalivazione.

Da cute e tessuto sottocutaneo: rari — eruzioni cutanee, eruzioni generali/maculose/papulari, prurito.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: rari — dolore alla schiena, debolezza muscolare, crampi muscolari.

Da reni e sistema urinario: rari — poliuria.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: rari — debolezza generale, brividi, astenia, edema, edema del volto, edema delle gambe, sensazione di calore, sensazione di freddo, sudore freddo, reazioni nel sito di somministrazione, inclusi dolore nel sito di somministrazione.

Esami diagnostici: frequenti — dislipidemia, aumento dei livelli della proteina C-reattiva; rari — alterazioni nell’elettrocardiogramma (ECG), accelerazione del battito cardiaco, eosinofilia*.

* Effetti indesiderati osservati in precedenti studi clinici non controllati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

5 ml in fiale, 10 fiale (5×2) in una confezione di cartone oppure 10 fiale (10×1) in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per Azioni Privata «Lekhim-Kharkiv» (responsabile della produzione e del controllo/prova del lotto, escluso il rilascio del lotto).

Società a Responsabilità Limitata NPF «MIKROKHIM» (responsabile del rilascio del lotto, escluso il controllo/prova del lotto).

Indirizzo del produttore e luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 61115, Oblast’ di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severin Pototskogo, 36 (Società per Azioni Privata «Lekhim-Kharkiv»).

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5 (Società a Responsabilità Limitata NPF «MIKROKHIM»).

Richiedente.

Società a Responsabilità Limitata NPF «MIKROKHIM».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5.

È possibile segnalare un evento avverso durante l’uso del medicinale chiamando il numero: +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).