Цитосейв®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЦИТОСЕЙВ® (CITOSAVE)

Состав:

действующее вещество: мельдоний (meldonium);

1 ампула 5 мл содержит 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрат 0,5 г;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Прочие кардиологические препараты. Мельдоний. Код АТХ С01ЕВ22.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мельдоний является предшественником карнитина, структурным аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ), в котором один атом углерода замещён на атом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко.

1. Влияние на биосинтез карнитина

Мельдоний, обратимо ингибируя гамма-бутиробетаингидроксилазу, снижает биосинтез карнитина и, таким образом, препятствует транспорту длинноцепочечных жирных кислот через мембраны клеток, что предотвращает накопление в клетках сильного детергента — активированных форм неокисленных жирных кислот. Следовательно, предотвращается повреждение клеточных мембран.

При снижении концентрации карнитина в условиях ишемии замедляется β-оксидация жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и восстанавливается транспортировка аденозинтрифосфата (АТФ) от мест его биосинтеза (митохондрии) к местам потребления (цитозоль). По сути, клетки обеспечиваются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется использование этих веществ.

При увеличении биосинтеза предшественника карнитина, то есть ГББ, активируется NO-синтаза, в результате чего улучшаются реологические свойства крови и снижается периферическое сосудистое сопротивление.

При снижении концентрации мельдония биосинтез карнитина вновь усиливается, и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.

Считается, что основой эффективности действия мельдония является повышение толерантности к клеточной нагрузке (при изменении количества жирных кислот).

1. Функция медиатора в гипотетической ГББ-ергической системе

Выдвинута гипотеза о существовании в организме системы передачи нейрональных сигналов — ГББ-ергической системы, обеспечивающей передачу нервного импульса между клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитина — эфир ГББ. Под действием ГББ-эстеразы медиатор отдаёт клетке электрон, тем самым перенося электрический импульс, и превращается в ГББ. Далее гидролизованная форма ГББ активно транспортируется в печень, почки и яичники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение вновь синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала.

При снижении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ, в результате чего увеличивается концентрация эфира ГББ.

Мельдоний, как указано выше, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции «медиатора». В отличие от этого, ГББ-гидроксилаза «не распознаёт» мельдоний, поэтому концентрация карнитина не увеличивается, а уменьшается. Таким образом, мельдоний, замещая медиатор и способствуя росту концентрации ГББ, приводит к развитию соответствующей реакции организма. В результате возрастает общая метаболическая активность также и в других системах, например в центральной нервной системе (ЦНС).

Влияние на сердечно-сосудистую систему. В исследованиях на животных установлено, что мельдоний положительно влияет на сократительную активность миокарда, обладает кардиопротекторным действием (в т.ч. против катехоламинов и алкоголя), способен предотвратить нарушения ритма сердца, уменьшить зону инфаркта миокарда.

Ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия напряжения)

Анализ клинических данных о курсовом применении мельдония при лечении стабильной стенокардии напряжения показал, что препарат уменьшает частоту и интенсивность приступов стенокардии, а также количество применяемого глицерилтринитрата. Препарат оказывает выраженное антиаритмическое действие у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и желудочковыми экстрасистолами, меньшее действие наблюдается у пациентов с наджелудочковыми экстрасистолами.

Особенно важной является способность препарата уменьшать потребление кислорода в состоянии покоя, что считается эффективным критерием антиангинальной терапии ИБС.

Мельдоний благоприятно влияет на атеросклеротические процессы в коронарных и периферических сосудах, снижая общий уровень холестерина в сыворотке крови и индекс атерогенности.

Хроническая сердечная недостаточность. В относительно многочисленных клинических исследованиях анализировали роль мельдония при лечении хронической сердечной недостаточности вследствие ИБС и отмечали его способность увеличивать толерантность к физической нагрузке, а также объём выполняемой работы пациентами с сердечной недостаточностью.

В отдельном исследовании в кардиологических институтах Латвии и Томска была проверена эффективность мельдония при сердечной недостаточности I–III функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) средней степени тяжести. Под влиянием терапии мельдонием 59–78 % пациентов, у которых в начале была диагностирована сердечная недостаточность II функционального класса, были переведены в группу I функционального класса. Установлено, что применение мельдония улучшает инотропную функцию миокарда и увеличивает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов, не вызывая тяжёлых побочных эффектов.

При тяжёлой сердечной недостаточности мельдоний необходимо применять в комбинации с другими традиционными средствами терапии сердечной недостаточности.

Влияние на ЦНС. В экспериментах на животных установлено антигипоксическое действие мельдония и его влияние на мозговое кровообращение. Препарат оптимизирует перераспределение объёма мозгового кровотока в пользу ишемических очагов, повышает устойчивость нейронов в условиях гипоксии.

Препарату присущ стимулирующий эффект на ЦНС — повышение двигательной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессовое действие — стимуляция симпатоадреналовой системы, накопление катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита внутренних органов от изменений, вызванных стрессом.

Эффективность при неврологических заболеваниях. Доказано, что мельдоний является эффективным средством в комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (ишемический инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения). Мельдоний нормализует тонус и сопротивление капилляров и артериол головного мозга, восстанавливает их реактивность.

Изучено влияние мельдония на процесс реабилитации пациентов с неврологическими нарушениями (после перенесённых заболеваний сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесённого клещевого энцефалита).

Результаты проверки терапевтической активности мельдония свидетельствуют о его дозозависимом положительном действии на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости в период выздоровления.

При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено положительное действие на восстановительный процесс интеллектуальных функций в период выздоровления.

Установлено, что мельдоний улучшает реконвалесцентное качество жизни (в основном за счёт восстановления физической функции организма), а также устраняет психологические нарушения.

Мельдонию присущ положительный эффект на функцию нервной системы — уменьшение неврологических нарушений у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления.

Улучшается общее неврологическое состояние пациентов (уменьшение поражения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезов, улучшение координации движений и вегетативных функций).

Фармакокинетика.

Фармакокинетику изучали у здоровых добровольцев при применении мельдония внутривенно и перорально.

Всасывание

Биодоступность составляет 100 %. Максимальная концентрация в плазме крови (С_max) достигается сразу после введения. После внутривенного введения многократных доз С_max достигает 25,5±3,63 мкг/мл.

При внутривенном введении площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) после однократного и повторного введения доз мельдония различается, что свидетельствует о возможном накоплении мельдония в плазме крови.

Распределение

Мельдоний быстро распределяется из кровотока в ткани с высокой сердечной аффинностью. Мельдоний и его метаболиты частично проходят через плацентарный барьер. В исследованиях на животных установлено, что мельдоний проникает в материнское молоко.

Биотрансформация

В исследованиях метаболизма на экспериментальных животных установлено, что мельдоний в основном метаболизируется в печени.

Выведение

В выведении мельдония и его метаболитов из организма важное значение имеет почечная экскреция. После однократного внутривенного применения доз мельдония 250 мг, 500 мг и 1000 мг начальный период полувыведения мельдония составляет 5,56–6,55 часа, конечный период выведения — 15,34 часа.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени и почек, у которых повышается биодоступность, необходимо снижать дозу мельдония.

Нарушения функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек, у которых повышается биодоступность, необходимо снижать дозу мельдония. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдония или его метаболитов (например, 3-гидроксимельдония) и карнитина, в результате чего увеличивается почечный клиренс карнитина. Прямое влияние мельдония, ГББ и комбинации мельдоний/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему отсутствует.

Нарушения функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени, у которых повышается биодоступность, необходимо снижать дозу мельдония. В исследованиях токсичности на крысах при применении мельдония в дозе более 100 мг/кг установлено окрашивание печени в жёлтый цвет и денатурация жиров. В гистопатологических исследованиях на животных после применения больших доз мельдония (400 мг/кг и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печени. Изменений показателей функции печени у людей после применения больших доз 400–800 мг не наблюдалось. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печени.

Дети. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения мельдония у детей (в возрасте до 18 лет), поэтому применение препарата у данной категории пациентов противопоказано.

Клинические характеристики.

Показания.

В составе комплексной терапии следующих заболеваний:

• заболевания сердца и сосудистой системы: стабильная стенокардия напряжения, хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс I–IIІ по NYHA), кардиомиопатия, функциональные нарушения деятельности сердца и сосудистой системы;
• острые и хронические ишемические нарушения мозгового кровообращения;
• сниженная работоспособность, физическое и психоэмоциональное перенапряжение;
• в период реконвалесценции после цереброваскулярных нарушений, травм головного мозга и энцефалита.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства, повышенное внутричерепное давление (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях), тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (отсутствуют достаточные данные о безопасности применения).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Мельдоний можно применять одновременно с пролонгированными нитратами и другими антиангинальными средствами (при стабильной стенокардии напряжения), сердечными гликозидами и диуретиками (при сердечной недостаточности). Также его можно комбинировать с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами и другими препаратами, улучшающими микроциркуляцию.

Мельдоний может усиливать действие препаратов, содержащих глицерил тринитрат, нифедипин, бета-адреноблокаторы и другие гипотензивные средства, а также периферические вазодилататоры.

При одновременном применении препаратов железа и мельдония у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, улучшался состав жирных кислот в эритроцитах.

При применении мельдония в комбинации с оротовой кислотой для устранения повреждений, вызванных ишемией/реперфузией, наблюдается дополнительный фармакологический эффект.

Мельдоний помогает устранить патологические изменения сердца, вызванные азидотимидином (АЗТ), и опосредованно влияет на реакции окислительного стресса, вызванные АЗТ, которые приводят к дисфункции митохондрий. Применение мельдония в комбинации с азидотимидином или другими препаратами для лечения СПИДа оказывает положительное влияние при лечении СПИДа.

В тесте на потерю рефлекса равновесия, вызванную этанолом, мельдоний уменьшал продолжительность сна. При судорогах, вызванных пентилентетразолом, установлено выраженное противосудорожное действие мельдония. В свою очередь, при применении перед терапией мельдонием альфа2-адреноблокатора йохимбина в дозе 2 мг/кг и ингибитора синтазы оксида азота (СОА) N-(G)-нитро-L-аргинина в дозе 10 мг/кг полностью блокируется противосудорожное действие мельдония.

Передозировка мельдония может усиливать кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом.

Дефицит карнитина, возникающий при применении мельдония, может усиливать кардиотоксичность, вызванную ифосфамидом.

Мельдоний оказывает защитное действие при кардиотоксичности, вызванной индинавиром, и нейротоксическом действии, вызванном эфавирензом.

Не применять одновременно с другими препаратами, содержащими мельдоний, поскольку может увеличиться риск возникновения побочных реакций.

Особенности применения.

При наличии у пациентов в анамнезе нарушений функции печени лёгкой или средней степени тяжести и/или почек при применении лекарственного средства необходимо соблюдать осторожность (следует проводить контроль функций печени и/или почек). Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что мельдоний не является препаратом первого ряда при остром коронарном синдроме.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Для оценки влияния мельдония на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовой период исследований на животных недостаточно. Потенциальный риск для человека неизвестен, поэтому мельдоний в период беременности противопоказан.

Кормление грудью.

Имеющиеся данные исследований на животных свидетельствуют о проникновении мельдония в молоко матери. Неизвестно, проникает ли мельдоний в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев, поэтому в период кормления грудью мельдоний противопоказан.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований для оценки влияния на способность управлять транспортом и обслуживать механизмы не проводили.

Способ применения и дозы.

Внутривенно. Применение лекарственного средства не требует специальной подготовки перед введением. В связи с возможным стимулирующим эффектом препарат рекомендуется применять в первой половине дня.

Взрослые.

Доза составляет 500–1000 мг (5–10 мл) в сутки внутривенно, вводят однократно или делят на два приёма. Длительность лечения обычно составляет 10–14 дней, после чего лечение продолжают пероральной лекарственной формой.

Длительность курса лечения составляет 4–6 недель. Курс лечения можно повторить 2–3 раза в год.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени и/или почек может потребоваться снижение дозы мельдония.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Поскольку препарат выводится почками, пациентам с нарушениями функции почек лёгкой и средней степени тяжести следует применять меньшую дозу мельдония.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Пациентам с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести следует применять меньшую дозу мельдония.

Дети.

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения мельдония детям (в возрасте до 18 лет), поэтому применение мельдония этой категории пациентов противопоказано.

Передозировка.

Случаи передозировки мельдония не сообщались. Лекарственное средство малотоксично и не вызывает опасных побочных эффектов.

При пониженном артериальном давлении возможны головная боль, головокружение, тахикардия, общая слабость. Лечение симптоматическое.

В случае тяжёлой передозировки необходимо контролировать функции печени и почек.

Гемодиализ не имеет существенного значения при передозировке мельдония из-за выраженной связывания с белками крови.

Побочные реакции.

Побочные эффекты классифицированы по органам и системам органов и частоте возникновения в соответствии с MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период:

Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции*; редко — повышенная чувствительность, включая аллергический дерматит, крапивницу, ангионевротический отек, анафилактические реакции вплоть до шока.

Со стороны психики: редко — возбуждение, чувство страха, навязчивые мысли, нарушения сна.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль*; редко — парестезия, тремор, гипестезия, шум в ушах, вертиго, головокружение, нарушение походки, предобморочное состояние, обморок.

Со стороны сердца: редко — изменение ритма сердца, ощущение сердцебиения, тахикардия / синусовая тахикардия, фибрилляция предсердий, аритмия, ощущение дискомфорта в груди / боль в груди.

Со стороны кровеносной системы: редко — повышение/снижение артериального давления, гипертонический криз, гиперемия, бледность.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — инфекции дыхательных путей; редко — воспаление в горле, кашель, диспноэ, апноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диспепсия*; редко — дисгевзия (металлический привкус во рту), потеря аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, диарея, боль в животе, сухость во рту или гиперсаливация.

Со стороны кожи и подкожной ткани: редко — сыпь, общие/макулезные/папулезные высыпания, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — боль в спине, мышечная слабость, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — поллакиурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: редко — общая слабость, озноб, астения, отек, отек лица, отек ног, ощущение жара, ощущение холода, холодный пот, реакции в месте введения, включая боль в месте введения.

Исследования: часто — дислипидемия, повышение уровня С-реактивного белка; редко — отклонения в электрокардиограмме (ЭКГ), ускорение работы сердца, эозинофилия*.

* Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ранее проведенных неконтролируемых клинических испытаниях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 5 мл в ампулах, по 10 ампул (5×2) в картонной пачке или по 10 ампул (10×1) в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков» (ответственный за производство и контроль/испытание серии, не включая выпуск серии).

ТОО НВФ «МИКРОХИМ» (ответственный за выпуск серии, не включая контроль/испытание серии).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61115, Харьковская обл., г. Харьков, ул. Северина Потоцкого, д. 36 (Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков»).

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, д. 5 (ТОО НВФ «МИКРОХИМ»).

Заявитель.

ТОО НВФ «МИКРОХИМ».

Местонахождение заявителя.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, д. 5.

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете, позвонив по номеру: +38 (050) 309-83-54 (круглосуточно).