Cytoserv®
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento CYTOSEYV® (CITOSAVE)
Composición:
Principio activo: meldonio (meldonium);
1 ampolla de 5 ml contiene 0,5 g de propionato de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) dihidrato;
Excipiente: agua para inyección.
Forma farmacéutica. Solución inyectable.
Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente e incoloro.
Grupo farmacoterapéutico.
Otros medicamentos cardiológicos. Meldonio. Código ATC C01EB22.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinamia.
El mildronato es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en el que un átomo de carbono está sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.
- Efecto sobre la biosíntesis de la carnitina
El mildronato, al inhibir reversiblemente la gamma-butirobetaina hidroxilasa, disminuye la biosíntesis de carnitina y, por lo tanto, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: las formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.
Cuando disminuye la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se ralentiza la β-oxidación de los ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de adenosintrifosfato (ATP) desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hasta los lugares de consumo (citoplasma). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, y se optimiza el consumo de estas sustancias.
Cuando aumenta la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la NO-sintetasa, mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y disminuyendo la resistencia periférica vascular.
Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.
Se considera que la base de la eficacia del mildronato es el aumento de la tolerancia a la carga celular (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).
- Función de mediador en un sistema hipotético GBB-érgico
Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales —el sistema GBB-érgico— que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transportando así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. Posteriormente, la forma hidrolizada de GBB se transporta activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.
Cuando disminuye la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que aumenta la concentración de éter de GBB.
El mildronato, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar funciones de «mediador». A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» al mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. Así, el mildronato, al sustituir al mediador y favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la correspondiente reacción del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).
Efecto sobre el sistema cardiovascular. En estudios en animales se ha demostrado que el mildronato tiene un efecto positivo sobre la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir las arritmias y reducir el área del infarto de miocardio.
Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo)
El análisis de datos clínicos sobre la administración cíclica de mildronato en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que el fármaco reduce la frecuencia e intensidad de los episodios anginosos, así como la cantidad de trinitrina de glicerilo utilizada. El fármaco ejerce un efecto antiarrítmico marcado en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.
Particularmente importante es la capacidad del fármaco para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.
El mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.
Insuficiencia cardíaca crónica. En varios estudios clínicos se ha analizado el papel del mildronato en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica debida a la EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico y el volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.
En un estudio específico realizado en institutos cardiológicos de Letonia y Tomsk, se evaluó la eficacia del mildronato en casos de insuficiencia cardíaca de grado moderado, de clase funcional I–III según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA). Bajo el efecto del tratamiento con mildronato, entre el 59 % y el 78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca de clase funcional II fueron reclasificados a la clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves.
En casos de insuficiencia cardíaca grave, el mildronato debe administrarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.
Efecto sobre el SNC. En experimentos con animales se ha demostrado la acción antihípoxica del mildronato y su efecto sobre la circulación cerebral. El fármaco optimiza la redistribución del volumen del flujo sanguíneo cerebral a favor de las zonas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.
El fármaco posee una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como efecto antiestrés: estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.
Eficacia en enfermedades neurológicas. Se ha demostrado que el mildronato es eficaz como tratamiento complementario en las terapias de los trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). El mildronato normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales, restaurando su reactividad.
Se ha estudiado el efecto del mildronato sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas).
Los resultados de la evaluación de la actividad terapéutica del mildronato indican su efecto positivo, dependiente de la dosis, sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante el período de convalecencia.
Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y totales tras la administración del fármaco, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.
Se ha demostrado que el mildronato mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física del organismo) y además elimina los trastornos psicológicos.
El mildronato tiene un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso, reduciendo los trastornos en pacientes con déficit neurológico durante el período de recuperación.
Mejora el estado neurológico general de los pacientes (disminución del daño nervioso cerebral y de la patología de los reflejos, regresión de las parálisis, mejoría de la coordinación motora y de las funciones vegetativas).
Farmacocinética.
La farmacocinética se estudió en voluntarios sanos tras la administración intravenosa y oral de mildronato.
Absorción
La biodisponibilidad es del 100 %. La concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmáx) se alcanza inmediatamente tras la administración. Tras la administración intravenosa de dosis múltiples, la Cmáx alcanza 25,5±3,63 μg/ml.
Tras la administración intravenosa, el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) tras la administración única y repetida de dosis de mildronato difiere, lo que indica una posible acumulación del mildronato en el plasma sanguíneo.
Distribución
El mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea a tejidos con alta afinidad cardíaca. El mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios en animales se ha demostrado que el mildronato penetra en la leche materna.
Biotransformación
En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales se ha demostrado que el mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.
Eliminación
La excreción renal tiene un papel importante en la eliminación del mildronato y sus metabolitos del organismo. Tras la administración intravenosa única de dosis de mildronato de 250 mg, 500 mg y 1000 mg, el período de semieliminación inicial del mildronato es de 5,56–6,55 horas, y el período final de eliminación es de 15,34 horas.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada. En pacientes ancianos con alteraciones de la función hepática y renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato.
Alteraciones de la función renal. En pacientes con alteraciones de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, debe reducirse la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal del mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroxymildronato) y la carnitina, lo que aumenta el aclaramiento renal de la carnitina. No existe un efecto directo del mildronato, la GBB ni la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones de la función hepática, en los que aumenta la biodisponibilidad, debe reducirse la dosis de mildronato. En estudios de toxicidad en ratas con dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de dosis altas de 400–800 mg. No puede descartarse la posible infiltración de grasas en las células hepáticas.
Niños. No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños (menores de 18 años), por lo que su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.
Características clínicas.
Indicaciones.
En terapia combinada para las siguientes enfermedades:
- enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I–III), miocardiopatía, trastornos funcionales en la actividad del corazón y del sistema vascular;
- trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
- disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo físico y psicoemocional;
- durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneoencefálicos y encefalitis.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a los componentes del medicamento, aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales), insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso).
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
El mildronato puede administrarse junto con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos (angina de pecho estable), glucósidos cardíacos y diuréticos (insuficiencia cardíaca). Asimismo, puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoran la microcirculación.
El mildronato puede potenciar el efecto de los medicamentos que contienen trinitrato de glicerilo, nifedipino, betabloqueadores y otros agentes hipotensores y vasodilatadores periféricos.
Como resultado del uso simultáneo de preparaciones de hierro y mildronato en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.
Al administrar mildronato en combinación con ácido orótico para eliminar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.
El mildronato ayuda a eliminar las alteraciones cardíacas provocadas por la azidotimidina (AZT) y afecta indirectamente las respuestas al estrés oxidativo inducidas por la AZT, que conducen a la disfunción mitocondrial. La administración de mildronato en combinación con azidotimidina u otros medicamentos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del SIDA.
En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio provocada por etanol, el mildronato redujo la duración del sueño. Durante las convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se observó un marcado efecto anticonvulsivante del mildronato. A su vez, la administración previa al tratamiento con mildronato del alfa2-adrenobloqueador yohimbina en una dosis de 2 mg/kg y del inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en una dosis de 10 mg/kg bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del mildronato.
La sobredosis de mildronato puede potenciar la cardiotoxicidad provocada por ciclofosfamida.
La deficiencia de carnitina que se produce con el uso de mildronato puede potenciar la cardiotoxicidad provocada por ifosfamida.
El mildronato ejerce un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente a la neurotoxicidad provocada por efavirenz.
No debe administrarse junto con otros medicamentos que contengan mildronato, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.
Características de uso.
En caso de que los pacientes tengan antecedentes de alteraciones leves o moderadas de la función hepática y/o renal, debe administrarse el medicamento con precaución (se debe realizar control de la función hepática y/o renal). La experiencia acumulada durante muchos años en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en departamentos de cardiología muestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo.
No hay estudios suficientes en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo postnatal. El riesgo potencial para los seres humanos es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.
Lactancia.
Los datos disponibles de estudios en animales indican que el mildronato penetra en la leche materna. No se sabe si el mildronato pasa a la leche humana. Dado que no puede descartarse el riesgo para los recién nacidos/lactantes, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.
No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Por vía intravenosa. No se requiere una preparación especial del medicamento antes de la administración. Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.
Adultos.
La dosis es de 500–1000 mg (5–10 ml) por día por vía intravenosa, administrada en una sola toma o dividida en dos administraciones. La duración del tratamiento suele ser de 10–14 días, tras lo cual el tratamiento debe continuarse con la forma farmacéutica oral.
La duración del curso terapéutico es de 4–6 semanas. El curso puede repetirse 2–3 veces al año.
Pacientes de edad avanzada.
A los pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesario reducir la dosis de mildronato.
Pacientes con alteraciones de la función renal.
Dado que el medicamento se elimina por los riñones, en pacientes con alteraciones renales de grado leve a moderado se debe administrar una dosis menor de mildronato.
Pacientes con alteraciones de la función hepática.
En pacientes con alteraciones hepáticas de grado leve a moderado se debe administrar una dosis menor de mildronato.
Niños.
No existen datos sobre la seguridad y eficacia del mildronato en niños (menores de 18 años). Por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.
Sobredosis.
No se han notificado casos de sobredosis con mildronato. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.
En caso de presión arterial baja, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad generalizada. El tratamiento es sintomático.
En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal.
La hemodiálisis no tiene un valor significativo en la sobredosis de mildronato debido a la intensa unión del fármaco a las proteínas plasmáticas.
Reacciones adversas.
Los efectos adversos se han clasificado por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición de acuerdo con MedDRA [Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria]: frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), raros (de ≥ 1/10000 a < 1/1000).
Efectos adversos observados en estudios clínicos y durante el período poscomercialización:
Del sistema inmunitario: frecuentes — reacciones alérgicas*; raros — hipersensibilidad, incluyendo dermatitis alérgica, urticaria, angioedema, reacciones anafilácticas hasta shock anafiláctico.
Del estado psíquico: raros — excitación, sensación de miedo, ideas obsesivas, alteraciones del sueño.
Del sistema nervioso: frecuentes — cefalea*; raros — parestesia, temblor, hipoestesia, acúfenos, vértigo, mareo, alteración de la marcha, estado pre-síncope, síncope.
Del corazón: raros — alteración del ritmo cardíaco, palpitaciones, taquicardia / taquicardia sinusal, fibrilación auricular, arritmia, sensación de molestia en el pecho / dolor en el pecho.
Del sistema sanguíneo y linfático: raros — aumento/disminución de la presión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, palidez.
De los órganos respiratorios, del tórax y del mediastino: frecuentes — infecciones de las vías respiratorias; raros — faringitis, tos, disnea, apnea.
Del tracto gastrointestinal: frecuentes — dispepsia*; raros — disgeusia (sabor metálico en la boca), pérdida de apetito, náuseas, vómitos, meteorismo, diarrea, dolor abdominal, sequedad bucal o hipersialia.
De la piel y del tejido subcutáneo: raros — erupciones cutáneas, erupciones generalizadas/maculosas/papulosas, prurito.
Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: raros — dolor de espalda, debilidad muscular, espasmos musculares.
De los riñones y del sistema urinario: raros — polaquiuria.
Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración: raros — debilidad generalizada, escalofríos, astenia, edema, edema facial, edema de las piernas, sensación de calor, sensación de frío, sudor frío, reacciones en el lugar de administración, incluyendo dolor en el lugar de administración.
Estudios: frecuentes — dislipidemia, aumento del nivel de proteína C-reactiva; raros — alteraciones en el electrocardiograma (ECG), taquicardia, eosinofilia*.
* Efectos adversos observados en ensayos clínicos no controlados previamente realizados.
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez.
5 años.
Condiciones de conservación.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
5 ml en ampollas, 10 ampollas (5×2) por caja de cartón o 10 ampollas (10×1) por caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a receta médica.
Fabricante.
Sociedad Anónima Privada «Lekhim-Járkov» (responsable de la producción y control/pruebas del lote, excluyendo la liberación del lote).
S.L. NVF «MIKROKHIM» (responsable de la liberación del lote, excluyendo el control/pruebas del lote).
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Ucrania, 61115, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Severino Pototski, 36 (Sociedad Anónima Privada «Lekhim-Járkov»).
Ucrania, 01013, ciudad de Kiev, calle Budindustrii, 5 (S.L. NVF «MIKROKHIM»).
Titular del registro.
S.L. NVF «MIKROKHIM».
Dirección del titular del registro.
Ucrania, 01013, ciudad de Kiev, calle Budindustrii, 5.
Puede informar sobre eventos adversos durante el uso del medicamento llamando al número: +38 (050) 309-83-54 (disponible las 24 horas).