Cytoseiv®

INSTRUKCJA dotycz\u0105ca stosowania leku Cytoseiv® (CITOSAVE)

Sk\u0142ad:

substancja czynna: meldonium;

1 ampu\u0142ka 5 ml zawiera 3-(2,2,2-trimetylohydrazoniowy) propionianu dwuwodny 0,5 g;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwa\u0144.

Posta\u0107 leku. Roztw\u00f3r do wstrzykiwa\u0144.

G\u0142\u00f3wne w\u0142a\u015bciwo\u015bci fizykochemiczne: przezroczyta bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inne leki kardiologiczne. Meldonium. Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetainy (GBB), w której jeden atom węgla został zastąpiony przez atom azotu. Działanie meldonium na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny

Meldonium odwracalnie hamuje γ-butyrobetainę hydroksylazę, co prowadzi do obniżenia biosyntezy karnityny i w ten sposób przeszkadza transportowi długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając tym samym gromadzeniu się w komórkach silnego detergentu — aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, opóźniona zostaje β-oksydacja kwasów tłuszczowych oraz optymalizowane jest zużycie tlenu w komórkach, stymulowane jest utlenianie glukozy i przywracane transportowanie adenozynotrzefosforanu (ATP) z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). Komórki są w istocie zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizowane jest zużycie tych substancji.

Przy wzroście biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się syntaza NO, co prowadzi do poprawy właściwości reologicznych krwi i zmniejszenia oporu obwodowego naczyń.

Przy zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila i stopniowo wzrasta ilość kwasów tłuszczowych w komórkach.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przekazywania sygnałów neuronalnych — układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekazywanie impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny — eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny i przekształca się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenienie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się synteza GBB, w wyniku czego wzrasta stężenie eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcje „mediatora”. W przeciwieństwie do tego, GBB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a maleje. W ten sposób meldonium, zastępując mediatora i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardiochronne (m.in. przeciwko katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca, zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba niedokrwienna serca (stabilna dławica piersiowa wysiłkowa)

Analiza danych klinicznych dotyczących stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej wysiłkowej wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i nasilenie napadów dławicy, a także ilość stosowanego nitrogliceryny. Lek wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych z chorobą niedokrwienną serca (CNS) i ekstrasystolami komorowymi, mniejsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi.

Szczególnie istotna jest zdolność leku do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii przeciwko dławicy CNS.

Meldonium korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w surowicy krwi oraz indeks aterogenny.

Przewlekła niewydolność serca. W wielu badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca spowodowanej CNS i odnotowano jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości pracy wykonywanej przez pacjentów z niewydolnością serca.

W oddzielnym badaniu w instytutach kardiologicznych w Łotwie i Tomsku oceniono skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca I–III klasy funkcjonalnej według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) o średnim stopniu nasilenia. Pod wpływem terapii meldonium 59–78 % pacjentów, u których na początku stwierdzono niewydolność serca II klasy funkcjonalnej, zostało zakwalifikowanych do grupy I klasy funkcjonalnej. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując ciężkich działań niepożądanych.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na OUN. W doświadczeniach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz wpływ na przepływ krwi mózgowej. Lek optymalizuje ponowne rozłożenie objętości przepływu krwi mózgowej na rzecz ognisk niedokrwienia, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Lek charakteryzuje się działaniem stymulującym na OUN — wzrost aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulacja reakcji behawioralnych, a także działanie antystresowe — stymulacja układu sympatoadrenalowego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochrona narządów wewnętrznych przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych. Wykazano, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi mózgowej (udar niedokrwienny, przewlekła niedostateczność przepływu krwi mózgowej). Meldonium normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arterioł mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano wpływ meldonium na proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki oceny aktywności terapeutycznej meldonium świadczą o jego zależnym od dawki pozytywnym wpływie na wytrzymałość fizyczną i odzyskiwanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Przy analizie zmian pojedynczych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku stwierdzono pozytywny wpływ na proces regeneracji funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia rekonwalescencyjną jakość życia (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznej organizmu), a ponadto usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium charakteryzuje się pozytywnym wpływem na funkcję układu nerwowego, zmniejszając zaburzenia u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzeń nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja paraliżów, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę badano u zdrowych ochotników po podaniu meldonium dożylnym i doustnym.

Wchłanianie

Biologiczna dostępność wynosi 100 %. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest natychmiast po podaniu. Po wielokrotnym dożylnym podaniu dawek Cmax osiąga 25,5±3,63 μg/ml.

Po dożylnym podaniu pole pod krzywą „stężenie — czas” (AUC) po jednorazowym i powtarzanym podaniu dawek meldonium różni się, co wskazuje na możliwe gromadzenie się meldonium w osoczu krwi.

Rozkład

Meldonium szybko rozkłada się z krwiobiegu w tkankach o wysokiej powinności sercowej. Meldonium i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że meldonium przenika do mleka matki.

Biotransformacja

W badaniach metabolizmu na zwierzętach doświadczalnych stwierdzono, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

W wydalaniu meldonium i jego metabolitów z organizmu istotne znaczenie ma wydalanie nerkowe. Po jednorazowym dożylnym podaniu dawek meldonium 250 mg, 500 mg i 1000 mg okres półwydalania początkowego meldonium wynosi 5,56–6,55 godziny, a końcowy okres wydalania wynosi 15,34 godziny.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek, u których zwiększa się biologiczna dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, u których zwiększa się biologiczna dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje interakcja między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku której zwiększa się klirens nerkowy karnityny. Brak bezpośredni wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium/GBB na układ renyna-angiotensyna-aldosteron.

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, u których zwiększa się biologiczna dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. W badaniach toksyczności na szczurach po podaniu meldonium w dawce przekraczającej 100 mg/kg stwierdzono zabarwienie wątroby na żółto i denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie lipidów w komórkach wątroby. U ludzi nie obserwowano zmian wskaźników funkcji wątroby po podaniu dużych dawek 400–800 mg. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci (do 18 roku życia), dlatego stosowanie leku u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Dane kliniczne.

Wskazania.

W terapii skojarzonej następujących chorób:

• choroby serca i układu krążenia: stabilna dławica wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (klasa funkcjonalna NYHA I–III), kardiomiopatia, zaburzenia czynnościowe serca i układu krążenia;
• ostre i przewlekłe zaburzenia krążenia mózgowego o charakterze niedokrwiennym;
• zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i zapaleniu mózgu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na składniki leku, podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (przy zaburzeniach odpływu żylnego, guzach wewnątrzczaszkowych), ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Meldonid może być stosowany razem z nitratami o przedłużonym działaniu i innymi lekami przeciwkołtawkowymi (stabilna dławica wysiłkowa), glikozydami nasierdziowymi i lekami moczopędnymi (niewydolność serca). Można go również łączyć z lekami przeciwkrzepliwymi, lekami przeciwpłytkowymi, lekami przeciwarytmicznymi oraz innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonid może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, beta-blokery i inne leki hipotensyjne oraz rozkurczowe naczyń obwodowych.

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonidu u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza, poprawiał się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Podczas stosowania meldonidu w połączeniu z kwasem orotowym obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny w usuwaniu uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/przepływem ponownym.

Meldonid pomaga usuwać patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonidu w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ na leczenie AIDS.

W teście utraty refleksu równowagi wywołanej etanolem, meldonid skracał czas snu. W drgawkach wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonidu. Z kolei podczas stosowania przed terapią meldonidem alfa2-adrenoblokera johimbinu w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO-syntazy) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg, działanie przeciwdrgawkowe meldonidu było całkowicie blokowane.

Przedawkowanie meldonidu może nasilić kardiotoxyczność wywołaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje przy stosowaniu meldonidu, może nasilić kardiotoxyczność wywołaną ifosfamidem.

Meldonid wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności wywołanej indynawirem oraz neurotoksyczności wywołanej efawirenzem.

Nie należy stosować razem z innymi lekami zawierającymi meldonid, ponieważ może wzrosnąć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Właściwości stosowania.

W przypadku występowania u pacjentów w wywiadzie zaburzeń funkcji wątroby lekkiego lub średniego stopnia nasilenia i/lub zaburzeń funkcji nerek stosowanie leku wymaga zachowania ostrożności (należy kontrolować funkcje wątroby i/lub nerek). Wieloletnie doświadczenie w leczeniu ostrych zawałów mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie są wystarczające, aby ocenić wpływ meldonium na ciążę, rozwój embrionu/płodu, poród oraz rozwój poporodowy. Ryzyko potencjalne dla ludzi jest nieznane, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Karmienie piersią.

Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do ludzkiego mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/maluchów, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dożylnie. Stosowanie leku nie wymaga specjalnego przygotowania przed wstrzyknięciem. W związku z możliwym efektem stymulującym zaleca się stosowanie środka w pierwszej połowie dnia.

Dorośli.

Dawka wynosi 500–1000 mg (5–10 ml) na dobę dożylnie, podawaną jednorazowo lub podzieloną na dwie dawki. Długość leczenia zwykle wynosi 10–14 dni, po czym leczenie należy kontynuować w postaci doustnej.

Całkowita długość cyklu leczenia wynosi 4–6 tygodni. Cykl leczenia można powtarzać 2–3 razy w roku.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może być wymagane zmniejszenie dawki meldonium.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Ponieważ lek jest wydalany przez nerki, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim i średnim nasileniu należy stosować mniejszą dawkę meldonium.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim nasileniu należy stosować mniejszą dawkę meldonium.

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci (do 18 roku życia), dlatego stosowanie meldonium u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania meldonium. Lek charakteryzuje się niską toksycznością i nie powoduje groźnych skutków ubocznych.

W przypadku obniżonego ciśnienia tętniczego możliwe są ból głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne. Leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania meldonium ze względu na silne wiązanie się z białkami krwi.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania zgodnie z MedDRA [Medyczny Słownik do działalności regulacyjnej]: często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000).

Efekty uboczne obserwowane w badaniach klinicznych i w okresie pogwarancyjnym:

Z układy odpornościowego: często — reakcje alergiczne*; rzadko — podwyższona wrażliwość, w tym zapalenie skóry alergicznego, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne aż do szoku.

Z układy psychicznego: rzadko — pobudzenie, uczucie strachu, myśli natrętne, zaburzenia snu.

Z układy nerwowego: często — ból głowy*; rzadko — parestezje, drżenie, hipestezja, szum w uszach, zawroty głowy, zawroty, zaburzenia chodu, stan przedobrzękowy, omdlenia.

Z układy serca: rzadko — zmiana rytmu serca, uczucie przyspieszonego bicia serca, tachykardia / tachykardia zatokowa, migotanie przedsionków, arytmia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej / ból w klatce piersiowej.

Z układy krwionośnego: rzadko — podwyższenie/spadek ciśnienia tętniczego, kryzys nadciśnieniowy, hiperemia, bladość.

Z układy oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często — infekcje dróg oddechowych; rzadko – zapalenie gardła, kaszel, duszność, apnea.

Z układy przewodu pokarmowego: często — dyspepsja*; rzadko — dysgezja (metaliczny smak w ustach), utrata apetytu, nudności, wymioty, wzdęcia, biegunka, ból brzucha, suchość w ustach lub hipersalwacja.

Z układy skóry i tkanki podskórnej: rzadko — wysypka, ogólna/wysypka makularna/papularna, swędzenie.

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko — ból pleców, osłabienie mięśni, skurcze mięśni.

Z układy nerek i układu moczowego: rzadko — polakiuria.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: rzadko — ogólne osłabienie, dreszcze, astenia, obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk nóg, uczucie gorąca, uczucie zimna, zimny pot, reakcje w miejscu podania, w tym ból w miejscu podania.

Badania: często — dyslipidemia, podwyższenie poziomu białka C-reaktywnego; rzadko — odchylenia w zapisie EKG, przyspieszenie pracy serca, eozynofilia*.

* Efekty uboczne obserwowane w poprzednich niekontrolowanych badaniach klinicznych.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 5 ml w ampułkach, po 10 ampułek (5×2) w pudełku z tektury lub po 10 ampułek (10×1) w pudełku z tektury.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Spółka Akcyjna z ograniczoną odpowiedzialnością „Lekhim-Charków” (odpowiedzialny za produkcję oraz kontrolę/testowanie serii, bez uwzględnienia wydania serii).

TOO NVF „MIKROCHIM” (odpowiedzialny za wydanie serii, bez uwzględnienia kontroli/testowania serii).

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 61115, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Seweryna Potockiego 36 (Spółka Akcyjna z ograniczoną odpowiedzialnością „Lekhim-Charków”).

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii 5 (TOO NVF „MIKROCHIM”).

Wnioskodawca.

TOO NVF „MIKROCHIM”.

Adres wnioskodawcy.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii 5.

Zgłoś niepożądane działanie podczas stosowania leku, dzwoniąc na numer: +38 (050) 309-83-54 (całodobowo).