Cytocert

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale Cytocert (CYTOCERT)

Composizione:

Principio attivo: 3-(2,2,2-trimetilidrazinio) propionato diidrato (meldonio);

1 ml di soluzione contiene 3-(2,2,2-trimetilidrazinio) propionato diidrato 100 mg;

Sostanza ausiliaria: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri farmaci cardiologici. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica. Il mildronato è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della γ-buiterobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Effetto sulla biosintesi della carnitina. Il mildronato, inibendo reversibilmente la γ-buiterobetaina idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente — le forme attivate degli acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Quando la concentrazione di carnitina si riduce in condizioni di ischemia, la β-ossidazione degli acidi grassi viene rallentata e si ottimizza il consumo di ossigeno nelle cellule, si stimola l'ossidazione del glucosio e si ripristina il trasporto dell'adenosintrifosfato (ATP) dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di consumo (citosol). In sostanza, le cellule ricevono nutrienti e ossigeno in modo più efficiente e si ottimizza il consumo di tali sostanze.

D'altra parte, quando aumenta la biosintesi del precursore della carnitina, cioè della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza vascolare periferica.

Quando la concentrazione di mildronato si riduce, la biosintesi della carnitina riprende e all'interno delle cellule aumenta gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che il fondamento dell'efficacia del mildronato sia l'aumento della tolleranza al carico cellulare (con il variare della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore in un'ipotetica sistema GBB-ergico. È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali — il sistema GBB-ergico — che assicura il passaggio dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina — l'etere della GBB. A seguito dell'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico, e si trasforma in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove si trasforma in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta a uno stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Quando la concentrazione di carnitina si riduce, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere di GBB.

Il mildronato, come precedentemente indicato, è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di "mediatore". Al contrario, la GBB-idrossilasi non riconosce il mildronato, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. In questo modo, il mildronato, sostituendo il "mediatore" e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce una corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Effetto sul sistema cardiovascolare. Negli studi sugli animali è stato stabilito che il mildronato ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardioprotettiva (inclusa contro catecolammine ed alcol), è in grado di prevenire le aritmie cardiache e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo). L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico del mildronato nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi di angina e la necessità di utilizzare nitroglicerina. Il farmaco mostra un'azione antiaritmica marcata nei pazienti con cardiopatia ischemica (CAD) e extrasistoli ventricolari, mentre l'effetto è minore nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella CAD.

Il mildronato ha un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Scompenso cardiaco cronico. In numerosi studi clinici è stata analizzata la funzione del mildronato nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico conseguente a CAD, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio specifico condotto presso istituti cardiologici della Lettonia e di Tomsk è stata verificata l'efficacia del mildronato nello scompenso cardiaco di classe funzionale I–III secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con mildronato, il 59–78% dei pazienti, inizialmente diagnosticati con scompenso di classe funzionale II, sono stati riclassificati nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso del mildronato migliora la funzione inotropa del miocardio, aumenta la tolleranza allo sforzo fisico e migliora la qualità della vita dei pazienti, senza causare effetti collaterali gravi.

Nel caso di scompenso cardiaco grave, il mildronato deve essere utilizzato in combinazione con altri trattamenti convenzionali.

Effetto sul SNC. Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica del mildronato e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Al farmaco è propria un'azione stimolante sul SNC — aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali, nonché un'azione anti-stress — stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche. È stato dimostrato che il mildronato è efficace nel trattamento complesso dei disturbi acuti e cronici della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). Il mildronato normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività.

È stato studiato l'effetto del mildronato sul processo di riabilitazione dei pazienti con deficit neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della valutazione dell'attività terapeutica del mildronato indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti di singole e complessive funzioni intellettive dopo l'assunzione del farmaco ha evidenziato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive nel periodo di guarigione.

È stato stabilito che il mildronato migliora la qualità della vita nel periodo di convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo) ed elimina i disturbi psicologici. Il mildronato ha un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso nei pazienti con deficit neurologico nel periodo di recupero. Migliora le condizioni neurologiche generali dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e alla patologia dei riflessi, regressione delle parési, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica. La farmacocinetica è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa e orale di mildronato.

Assorbimento. La biodisponibilità è del 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta immediatamente dopo l'infusione. Dopo somministrazione endovenosa di dosi ripetute, Cmax raggiunge 25,5±3,63 μg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione singola e ripetuta di mildronato differisce, indicando un possibile accumulo del farmaco nel plasma sanguigno.

Distribuzione. Il mildronato si distribuisce rapidamente dai vasi sanguigni ai tessuti con alta affinità cardiaca. Il mildronato e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che il mildronato penetra nel latte materno.

Biotrasformazione. Negli studi sul metabolismo effettuati sugli animali sperimentali è stato stabilito che il mildronato viene principalmente metabolizzato nel fegato.

Eliminazione. L'escrezione renale gioca un ruolo importante nell'eliminazione del mildronato e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo somministrazione endovenosa singola di dosi di mildronato di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, il periodo iniziale di dimezzamento (t½) del mildronato è di 5,56–6,55 ore, mentre il periodo finale di dimezzamento è di 15,34 ore.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani con alterazioni della funzione epatica e renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato.

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con alterazioni della funzione renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale del mildronato o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimildronato) e la carnitina, che determina un aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è alcun effetto diretto del mildronato, della GBB o della combinazione mildronato/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Alterazioni della funzione epatica. Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato. Negli studi di tossicità sui ratti con somministrazione di mildronato a dosi superiori a 100 mg/kg è stato osservato un colorito giallo del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali dopo somministrazione di alte dosi di mildronato (400 mg/kg e 1600 mg/kg) è stato osservato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400–800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini. Non vi sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di mildronato nei bambini (di età inferiore a 18 anni); pertanto, l'uso del medicinale in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Nella terapia complessa delle seguenti patologie:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I–III), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell’attività cardiaca e del sistema vascolare;
• alterazioni ischemiche acute e croniche della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• nel periodo di convalescenza dopo disturbi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio e/o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterato deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza d’uso).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a lunga durata d’azione e altri farmaci antianginosi (angina stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca). Può inoltre essere combinato con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l’effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipina, β-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L’assunzione contemporanea di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato il profilo degli acidi grassi nei globuli rossi.

Quando il meldonio viene utilizzato in combinazione con acido orotico per contrastare i danni da ischemia/riperfusione, si osserva un effetto farmacologico additivo.

Il meldonio aiuta a rimuovere le alterazioni cardiache indotte dalla zidovudina (AZT) ed esercita un effetto indiretto sui processi di stress ossidativo indotti dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L’uso del meldonio in combinazione con AZT o altri farmaci per il trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) ha un effetto positivo nel trattamento dell’AIDS.

Nel test di perdita del riflesso di equilibrio indotta dall’etanolo, il meldonio ha ridotto la durata del sonno. Nel caso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, si è osservata una marcata attività anticonvulsivante del meldonio. Inoltre, se prima della terapia con meldonio viene somministrato l’α2-bloccante yohimbina alla dose di 2 mg/kg e l’inibitore della sintasi dell’ossido di azoto (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg, l’effetto anticonvulsivante del meldonio viene completamente bloccato.

Il sovradosaggio di meldonio può aggravare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall’uso di meldonio può aggravare la cardiotoxicità indotta dall’ifosfamide.

Il meldonio esercita un’azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta da indinavir e della neurotossicità indotta da efavirenz.

Non deve essere utilizzato in associazione con altri medicinali contenenti meldonio, poiché potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso.

In caso di alterazioni della funzione epatica di grado lieve o moderato e/o alterazioni della funzione renale nella storia clinica del paziente, è necessario adottare precauzioni durante l'uso del medicinale (è necessario monitorare la funzionalità epatica e/o renale). L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e della sindrome coronarica instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il meldonio non è un farmaco di prima linea nel trattamento della sindrome coronarica acuta.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non sono disponibili studi adeguati sugli animali per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto; pertanto, il meldonio è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento. I dati disponibili sugli studi sugli animali indicano che il meldonio penetra nel latte materno. Non è noto se il meldonio passi nel latte umano. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, il meldonio è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari. Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per via endovenosa. L'uso del medicinale non prevede una preparazione specifica prima dell'infusione.

A causa dell'eventuale effetto stimolante, si raccomanda di somministrare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti. La dose è di 500–1000 mg (5–10 ml) per via endovenosa, da somministrare in un'unica somministrazione oppure suddivisa in due somministrazioni. La durata del trattamento è generalmente di 10–14 giorni, dopo i quali il trattamento deve proseguire con la forma farmaceutica orale.

La durata del ciclo di trattamento è di 4–6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2−3 volte all'anno.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Poiché il medicinale viene eliminato attraverso i reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si raccomanda di utilizzare una dose inferiore di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata si raccomanda di utilizzare una dose inferiore di meldonio.

Bambini. Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini (di età inferiore a 18 anni); pertanto, l'uso del medicinale in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di meldonio. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti indesiderati pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di sovradosaggio grave, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L'emodialisi non ha un'importanza significativa nel trattamento del sovradosaggio di meldonio a causa del marcato legame del farmaco alle proteine plasmatiche.

Reazioni avverse

La frequenza delle reazioni avverse è stata determinata secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS): molto frequenti (≥10%); frequenti (≥1%, ma ≤10%); non frequenti (≥0,1%, ma ≤1%); rari (≥0,01%, ma ≤0,1%); molto rari (≤0,01%); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Segnalazione di reazioni avverse. La segnalazione di reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di effettuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 5 ml in una fiala, 5 fiale in un blister, 2 blister in una confezione.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore. Società per Azioni Privata "Lekhim-Kharkiv".

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio della sua attività.

Ucraina, 61115, Regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severin Pototskogo, 36.