Cytocert

INSTRUKCJA dotycząca stosowania lekowego leku Cytocert (CYTOCERT)

Skład:

substancja czynna: 3-(2,2,2-trimetylogidrazyniowa) propionian dihydrazynu (meldoniu);

1 ml roztworu zawiera 3-(2,2,2-trimetylogidrazyniowy) propionian dihydrazynu 100 mg;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inne leki kardiologiczne. Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika. Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetainy (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony przez atom azotu. Działanie na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny. Meldonium, odwracalnie hamując γ-butyrobetainohydroksylazę, obniża biosyntezę karnityny, co z kolei przeszkadza w transporcie długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając tym samym gromadzeniu się w komórkach silnego detergentu — aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, opóźnia się β-oksydacja kwasów tłuszczowych, optymalizuje się zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się utlenianie glukozy oraz przywraca transport adenozynotrzefosforanu (ATP) z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). Komórki są w istocie zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizuje się zużycie tych substancji.

Z kolei przy zwiększeniu biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się syntazę tlenku azotu (NO), co prowadzi do poprawy właściwości reologicznych krwi i zmniejszenia oporu obwodowego naczyń.

Po zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila, a w komórkach stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym. Postuluje się istnienie w organizmie układu przekazywania sygnałów neuronalnych — układu GBB-ergicznego, który zapewnia przekaz impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny — eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny i przekształca się w GBB. Następnie hydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenianie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się synteza GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcję „mediatora”. W przeciwieństwie do tego, GBB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a zmniejsza się. W ten sposób meldonium, zastępując „mediator” i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w układzie nerwowym centralnym (CNS).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardiochronne (m.in. przeciwko katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca, zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba niedokrwienna serca (stabilna dławica wysiłkowa). Analiza danych klinicznych dotyczących stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy wysiłkowej wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i nasilenie napadów dławicy, a także potrzebę stosowania nitrogliceryny. Preparat wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych z chorobą niedokrwienną serca (CNS) i ekstrasystolami komorowymi, mniejsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi.

Szczególnie ważną cechą leku jest zdolność do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii antydziewiczej CNS.

Meldonium korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w osoczu krwi oraz indeks aterogenny.

Przewlekła niewydolność serca. W stosunkowo licznych badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca spowodowanej CNS i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości wykonywanej pracy przez pacjentów z niewydolnością serca.

W oddzielnym badaniu przeprowadzonym w instytutach kardiologicznych w Łotwie i Tomsku oceniono skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca I–III klasy funkcjonalnej według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) o średnim stopniu nasilenia. Pod wpływem terapii meldonium 59–78 % pacjentów, u których na początku zdiagnozowano niewydolność serca II klasy funkcjonalnej, zakwalifikowano do grupy I klasy funkcjonalnej. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując ciężkich działań niepożądanych.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na CNS. Badania doświadczalne na zwierzętach wykazały działanie antyhipoksyjne meldonium oraz wpływ na przepływ krwi mózgowej. Lek optymalizuje ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi mózgowej na rzecz ognisk niedokrwiennych, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Lek wykazuje działanie stymulujące na CNS — zwiększa aktywność ruchową i wytrzymałość fizyczną, stymuluje reakcje behawioralne, a także działanie antystresowe — stymuluje układ sympatoadrenalowy, powoduje gromadzenie się katecholamin w mózgu i nadnerczach, chroni narządy wewnętrzne przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych. Wykazano, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi mózgowej (udar niedokrwenny, przewlekła niedostateczność przepływu krwi mózgowej). Meldonium normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arterioł mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano wpływ meldonium na proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki oceny aktywności terapeutycznej meldonium świadczą o jego zależnej od dawki pozytywnej dawce na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian pojedynczych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku wykazała pozytywny wpływ na proces odzyskiwania funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia jakość życia w okresie rekonwalescencji (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznej organizmu), a także usuwa zaburzenia psychiczne. Meldonium pozytywnie wpływa na funkcję układu nerwowego u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji. Poprawia ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzenia nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja paraplegii, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka. Farmakokinetykę badano u zdrowych ochotników po podaniu meldonium dożylnie i doustnie.

Wchłanianie. Bioavailability wynosi 100 %. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest natychmiast po podaniu. Po wielokrotnym podaniu dożylnym Cmax osiąga 25,5±3,63 μg/ml.

Po dożylnym podaniu wielokrotnych dawek pole pod krzywą „stężenie — czas” (AUC) różni się po pojedynczym i powtarzanym podaniu dawek meldonium, co wskazuje na możliwą akumulację meldonium w osoczu krwi.

Rozkład. Meldonium szybko rozkłada się z krwi do tkanek o wysokiej powinności do serca. Meldonium i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową. Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium przenika do mleka matki.

Biotransformacja. Badania metabolizmu na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie. Wydalanie meldonium i jego metabolitów z organizmu odbywa się głównie drogą nerkową. Po pojedynczym dożylnym podaniu dawek meldonium 250 mg, 500 mg i 1000 mg okres półtrwania początkowego meldonium wynosi 5,56–6,55 godziny, a końcowy okres półtrwania wynosi 15,34 godziny.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek, u których wzrasta bioavailability, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, u których wzrasta bioavailability, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje interakcja między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku czego zwiększa się nerkowy klirens karnityny. Brak bezpośredni wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium/GBB na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, u których wzrasta bioavailability, należy zmniejszyć dawkę meldonium. W badaniach toksyczności na szczurach po podaniu meldonium w dawce przekraczającej 100 mg/kg stwierdzono żółte zabarwienie wątroby i denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie się lipidów w komórkach wątroby. Nie obserwowano zmian wskaźników funkcji wątroby u ludzi po podaniu dużych dawek 400–800 mg. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci (do 18 roku życia), dlatego stosowanie leku u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Dane kliniczne.

Wskazania. W terapii skojarzonej następujących chorób:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica piersiowa wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (klasa funkcjonalna NYHA I–III), kardiomiopatia, zaburzenia czynnościowe serca i układu naczyniowego;
• ostre i przewlekłe niedokrwienne zaburzenia krążenia mózgowego;
• zmniejszona wydolność organizmu, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-szczątniowych, urazach głowy i encefalitach.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na meldonium i/lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku;
• podwyższone ciśnienie śródczaszkowe (przy zaburzeniach odpływu żylnego, nowotworach śródczaszkowych);
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Meldonium można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu i innymi lekami przeciwdławicowymi (stabilna dławica piersiowa wysiłkowa), glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi (niewydolność serca). Można je również łączyć z lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwagregacyjnymi, lekami przeciwnadżernymi i innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonium może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, β-adrenoblokery i inne leki obniżające ciśnienie tętnicze oraz naczyniorozkurczowe działające obwodowo.

W wyniku jednoczesnego stosowania preparatów żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza poprawiał się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Przy stosowaniu meldonium w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/repersyfuzją obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonium pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z AZT lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu zespołu nabytego niedoboru odporności (ZON) ma pozytywny wpływ na leczenie ZON.

W teście utraty refleksu równowagi spowodowanej etanolem meldonium skracał czas snu. W drgawkach wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Ponadto przy stosowaniu przed terapią meldonium α2-adrenoblokera jochiminy w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO-syntazy) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg całkowicie blokowane jest działanie przeciwdrgawkowe meldonium.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje przy stosowaniu meldonium, może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności spowodowanej indynawirem oraz neurotoksyczności spowodowanej efawirenzem.

Nie należy stosować razem z innymi lekami zawierającymi meldonium, ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

W przypadku występowania u pacjenta w wywiadzie zaburzeń funkcji wątroby łagodnego lub średniego stopnia nasilenia i/lub zaburzeń funkcji nerek należy zachować ostrożność podczas stosowania leku (należy kontrolować funkcje wątroby i/lub nerek). Długotrwałe doświadczenie leczenia ostrych zawałów mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie są wystarczające, aby ocenić wpływ meldonium na ciążę, rozwój embrionu/płodu, poród oraz rozwój poporodowy. Ryzyko potencjalne dla ludzi jest nieznane, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią. Dane dostępne z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do ludzkiego mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci w wieku niemowlęcym, dlatego w okresie karmienia piersią meldonium jest przeciwwskazane.

Wpływ na zdolność szybkiego reagowania podczas prowadzenia samochodu lub obsługi innych urządzeń. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dożylnie. Stosowanie leku nie wymaga specjalnego przygotowania przed podaniem.

Ze względu na możliwy efekt stymulujący, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Dorośli. Dawkowanie wynosi 500–1000 mg (5–10 ml) dożylnie, podawane jednorazowo lub podzielone na dwie dawki. Czas trwania leczenia zwykle wynosi 10–14 dni, po czym leczenie należy kontynuować w formie doustnej.

Całkowity czas trwania cyklu leczenia wynosi 4–6 tygodni. Cykl leczenia można powtarzać 2−3 razy w roku.

Pacjenci w podeszłym wieku. Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może być wymagane zmniejszenie dawki meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Ponieważ lek jest wydalany z organizmu przez nerki, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim i średnim stopniu ciężkości należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim stopniu ciężkości należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Dzieci. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldoniu u dzieci (do 18 roku życia), wobec czego stosowanie leku u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania meldoniu. Lek charakteryzuje się niską toksycznością i nie powoduje groźnych skutków ubocznych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są bóle głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne. Leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania meldoniu ze względu na silne wiązanie się leku z białkami krwi.

Niepożądane działania.

Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO): bardzo często (≥10%); często (≥1%, ale ≤10%); rzadko (≥0,1%, ale ≤1%); niezwykle rzadko (≥0,01%, ale ≤0,1%); bardzo rzadko (≤0,01%); częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

Zgłaszanie działań niepożądanych. Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to prowadzenie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 5 ml w ampułce, po 5 ampułek w blisterze, po 2 blistry w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Spółka Akcyjna z ograniczoną odpowiedzialnością „Lekhim-Charków”.

Adres siedziby i miejsce prowadzenia działalności producenta.

Ukraina, 61115, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Seweryna Potockiego 36.