Cytocert

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento CITOZERT (CYTOCERT)

Composición:

Principio activo: 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) propionato dihidrato (meldonio);

1 ml de solución contiene 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) propionato dihidrato 100 mg;

Excipiente: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: líquido transparente incoloro.

Grupo farmacoterapéutico. Otros medicamentos cardiológicos. Código ATC C01EB22.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica. Meldonio es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la γ-butirobetaina (GBB), en el cual un átomo de carbono ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.

1. Efecto sobre la biosíntesis de la carnitina. Meldonio, al inhibir reversiblemente la γ-butirobetainahidroxilasa, disminuye la biosíntesis de carnitina y, por tanto, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.

Al reducirse la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retrasa la β-oxidación de ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de adenosintrifosfato (ATP) desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hacia los lugares de consumo (citosol). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, y se optimiza el consumo de estas sustancias.

A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa (NO-sintetasa), mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y disminuyendo la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de meldonio, la biosíntesis de carnitina vuelve a incrementarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la base de la eficacia del meldonio es el aumento de la tolerancia a la carga celular (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).

1. Función como mediador en un sistema hipotético GBB-érgico. Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales —el sistema GBB-érgico— que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Mediante la acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transfiriendo así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. La forma hidrolizada de GBB se transporta activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.

Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, aumentando así la concentración del éter de GBB.

Como se indicó anteriormente, el meldonio es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar la función de «mediador». A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» al meldonio, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, el meldonio, al sustituir al «mediador» y favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca la respuesta correspondiente del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Efecto sobre el sistema cardiovascular. En estudios en animales se ha demostrado que el meldonio influye positivamente en la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el área de infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo). El análisis de datos clínicos sobre el uso cíclico de meldonio en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que el medicamento reduce la frecuencia e intensidad de los episodios de angina, así como la necesidad de usar nitroglicerina. El medicamento muestra un efecto antiarrítmico marcado en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad del medicamento para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo cual se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.

El meldonio influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica. En un número relativamente amplio de estudios clínicos se ha analizado el papel del meldonio en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica debida a EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico y al volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un estudio específico realizado en institutos cardiológicos de Letonia y Tomsk, se evaluó la eficacia del meldonio en casos de insuficiencia cardíaca de grado moderado, con clasificación funcional I–III según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA). Bajo el efecto del tratamiento con meldonio, el 59–78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca de clase funcional II fueron reclasificados a clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de meldonio mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves.

En casos de insuficiencia cardíaca grave, el meldonio debe administrarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.

Efecto sobre el SNC. En experimentos con animales se ha demostrado la acción antianóxica del meldonio y su efecto sobre la circulación cerebral. El medicamento optimiza la redistribución del flujo sanguíneo cerebral en beneficio de las áreas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

El medicamento posee una acción estimulante sobre el SNC: incremento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como efecto antiestrés: estimulación del sistema simpaticoadrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas. Se ha demostrado que el meldonio es un agente eficaz en la terapia combinada de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). El meldonio normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales y restaura su reactividad.

Se ha estudiado el efecto del meldonio sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con alteraciones neurológicas (tras enfermedades vasculares cerebrales, intervenciones quirúrgicas en el cerebro, traumatismos, encefalitis por garrapatas).

Los resultados de la evaluación de la actividad terapéutica del meldonio indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante la convalecencia.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y totales tras la administración del medicamento, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que el meldonio mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente gracias a la mejora de la función física del organismo) y además elimina los trastornos psicológicos. El meldonio influye positivamente sobre la función del sistema nervioso en pacientes con déficit neurológico durante la convalecencia. Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño nervioso cerebral y de la patología de reflejos, regresión de parálisis, mejoría de la coordinación motora y de funciones vegetativas).

Farmacocinética. La farmacocinética se estudió en voluntarios sanos tras la administración intravenosa y oral de meldonio.

Absorción. La biodisponibilidad es del 100 %. La concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmáx) se alcanza inmediatamente tras la administración. Tras la administración intravenosa de dosis múltiples, la Cmáx alcanza 25,5±3,63 μg/ml.

Tras la administración intravenosa, el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) tras una dosis única y dosis repetidas difiere, lo que indica una posible acumulación de meldonio en el plasma sanguíneo.

Distribución. El meldonio se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea a tejidos con alta afinidad cardiaca. El meldonio y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios con animales se ha demostrado que el meldonio penetra en la leche materna.

Biotransformación. En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales se ha demostrado que el meldonio se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación. La excreción renal tiene una importancia significativa en la eliminación del meldonio y sus metabolitos del organismo. Tras la administración intravenosa única de dosis de meldonio de 250 mg, 500 mg y 1000 mg, el período de semieliminación inicial es de 5,56–6,55 horas, mientras que el período de semieliminación final es de 15,34 horas.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes ancianos con alteraciones de la función hepática y renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de meldonio.

Alteraciones de la función renal. En pacientes con alteraciones de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de meldonio. Existe una interacción entre la reabsorción renal del meldonio o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximeldonio) y la carnitina, lo que incrementa la depuración renal de carnitina. No se ha observado un efecto directo del meldonio, la GBB ni de la combinación meldonio/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones de la función hepática, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de meldonio. En estudios de toxicidad en ratas con dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de meldonio (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de dosis altas de 400–800 mg. No puede excluirse la posible infiltración de grasas en las células hepáticas.

Niños. No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de meldonio en niños (menores de 18 años), por lo que su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas.

Indicaciones. En el tratamiento complejo de las siguientes enfermedades:

• Enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I–III), cardiomiopatía, trastornos funcionales del funcionamiento del corazón y del sistema vascular;
• Trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• Disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo físico y psicoemocional;
• Durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al mildronato y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
• Insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El mildronato puede administrarse conjuntamente con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos (angina de pecho estable), glicósidos cardíacos y diuréticos (insuficiencia cardíaca). Asimismo, puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoren la microcirculación.

El mildronato puede potenciar el efecto de los medicamentos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros fármacos hipotensores y vasodilatadores periféricos.

Como resultado de la administración simultánea de preparaciones de hierro y mildronato en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Cuando se administra mildronato junto con ácido orótico para contrarrestar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

El mildronato ayuda a eliminar los cambios patológicos en el corazón provocados por la zidovudina (AZT) y afecta indirectamente las respuestas al estrés oxidativo causado por la AZT, que conducen a disfunción mitocondrial. La administración de mildronato en combinación con AZT u otros fármacos para el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) tiene un efecto positivo en el tratamiento del SIDA.

En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio provocada por etanol, el mildronato redujo la duración del sueño. Durante convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se observó un marcado efecto anticonvulsivante del mildronato. Asimismo, cuando se administró previamente el alfa2-adrenobloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg, se bloqueó completamente el efecto anticonvulsivante del mildronato.

La sobredosis de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina que se produce con el uso de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por la ifosfamida.

El mildronato ejerce un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente al efecto neurotóxico provocado por efavirenz.

No debe administrarse conjuntamente con otros medicamentos que contengan mildronato, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso.

En caso de que el paciente tenga antecedentes de alteraciones hepáticas leves o moderadas y/o alteraciones renales, se debe tener precaución durante la administración del medicamento (debe realizarse control de la función hepática y/o renal). La experiencia acumulada durante muchos años en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en unidades cardiológicas demuestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No hay suficientes estudios en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto y el desarrollo posnatal. El riesgo potencial en humanos es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia. Los datos disponibles de estudios en animales indican que el mildronato pasa a la leche materna. No se sabe si el mildronato pasa a la leche humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos. No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Por vía intravenosa. No se requiere una preparación especial del medicamento antes de la administración.

Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.

Adultos. La dosis es de 500–1000 mg (5–10 ml) por vía intravenosa, administrados de una sola vez o divididos en dos tomas. La duración del tratamiento suele ser de 10–14 días, tras lo cual se debe continuar el tratamiento con la forma farmacéutica oral.

La duración del curso terapéutico es de 4–6 semanas. El curso de tratamiento puede repetirse 2−3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada. A los pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesario reducir la dosis de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función renal. Dado que el medicamento se elimina por los riñones, en pacientes con alteraciones de la función renal de leve a moderada debe administrarse una dosis menor de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones de la función hepática de leve a moderada debe administrarse una dosis menor de mildronato.

Niños. No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños (menores de 18 años); por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis con mildronato. El medicamento es de baja toxicidad y no provoca efectos adversos graves.

En caso de presión arterial baja, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad general. El tratamiento es sintomático.

En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal.

La hemodiálisis no tiene una importancia significativa en la sobredosis de mildronato debido al marcado enlazamiento del fármaco con las proteínas sanguíneas.

Reacciones adversas.

La frecuencia de las reacciones adversas se determinó de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS): muy frecuente (≥10 %); frecuente (≥ 1 %, pero ≤ 10 %); poco frecuente (≥ 0,1 %, pero ≤ 1 %); rara (≥ 0,01 %, pero ≤ 0,1 %); muy rara (≤ 0,01 %); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Notificación de reacciones adversas. La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información para la Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 5 ml en ampolla, 5 ampollas en blíster, 2 blísteres en estuche.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Empresa Accionaria Privada «Lekhim-Járkov».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.
Ucrania, 61115, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Severino Pototski, 36.