Altum

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ALТUM (ALTUM)

Composición:

Principio activo: 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) propionato dihidrato (meldoniu);

1 ml de solución contiene 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) propionato dihidrato 100 mg;

Sustancia auxiliar: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente e incoloro.

Grupo farmacoterapéutico.

Otros medicamentos cardiológicos. Código ATC C01EB22.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

La mildronata es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en la cual un átomo de carbono ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.

1. Efecto sobre la biosíntesis de carnitina

La mildronata inhibe reversiblemente la gamma-butirobetaina hidroxilasa, reduciendo así la biosíntesis de carnitina. Por consiguiente, interfiere con el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.

Cuando disminuye la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retrasa la beta-oxidación de ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de adenosintrifosfato (ATP) desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hacia los lugares de consumo (citoplasma). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, así como se optimiza el consumo de estas sustancias.

Por otro lado, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa (NO-sintetasa), mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y reduciendo la resistencia vascular periférica.

Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la base de la eficacia de la mildronata es el aumento de la tolerancia celular a la carga (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).

1. Función de mediador en el sistema hipotético GBB-érgico

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales: el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transfiriendo así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. Posteriormente, la forma hidrolizada de GBB es transportada activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a la estimulación, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.

Cuando disminuye la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, aumentando así la concentración de su éter.

Como se indicó anteriormente, la mildronata es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar la función de «mediador». Sin embargo, la GBB-hidroxilasa no reconoce a la mildronata, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, la mildronata, al sustituir al «mediador» y favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca la correspondiente respuesta del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Efecto sobre el sistema cardiovascular

En estudios en animales se ha demostrado que la mildronata tiene un efecto positivo sobre la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el área de infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo)

El análisis de datos clínicos sobre el uso cíclico de mildronato en el tratamiento de angina estable de esfuerzo mostró que el medicamento reduce la frecuencia e intensidad de los episodios de angina, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. El fármaco ejerce un marcado efecto antiarrítmico en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad del medicamento para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de terapia antianginosa en la EC.

La mildronata influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica

En un número relativamente amplio de estudios clínicos se ha analizado el papel de la mildronata en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica secundaria a EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico y el volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un estudio específico realizado en institutos cardiológicos de Letonia y Tomsk, se evaluó la eficacia de la mildronata en casos de insuficiencia cardíaca de grado moderado, funcional I–III según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA). Bajo el efecto del tratamiento con mildronato, entre el 59 % y el 78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca de clase funcional II fueron reclasificados a clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves.

En casos de insuficiencia cardíaca grave, la mildronata debe administrarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.

Efecto sobre el SNC

En experimentos con animales se ha demostrado la acción antihípica de la mildronata y su efecto sobre la circulación cerebral. El medicamento optimiza la redistribución del flujo sanguíneo cerebral en beneficio de las zonas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

El fármaco posee una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como efecto antiestrés: estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas

Se ha demostrado que la mildronata es eficaz como tratamiento complementario en la terapia combinada de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). La mildronata normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales y restaura su reactividad.

Se ha estudiado el efecto de la mildronata sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas).

Los resultados sobre la actividad terapéutica de la mildronata indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante la convalecencia.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y globales tras la administración del fármaco, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que la mildronata mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física del organismo) y elimina los trastornos psicológicos.

La mildronata tiene un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso, reduciendo los trastornos en pacientes con déficit neurológico durante la convalecencia.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño a los nervios cerebrales y patología de reflejos, regresión de parálisis, mejoría de la coordinación de movimientos y funciones vegetativas).

Farmacocinética

La farmacocinética se estudió en voluntarios sanos tras la administración intravenosa y oral de mildronato.

Absorción

La biodisponibilidad es del 100 %. La concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmáx) se alcanza inmediatamente después de la administración. Tras la administración intravenosa repetida de dosis, la Cmáx alcanza 25,5 ± 3,63 mcg/ml.

Tras la administración intravenosa, el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) tras dosis únicas y repetidas difiere, lo que indica una posible acumulación de mildronato en el plasma sanguíneo.

Distribución

La mildronata se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea hacia tejidos con alta afinidad cardiaca. La mildronata y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios con animales se ha demostrado que la mildronata penetra en la leche materna.

Biotransformación

En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales se ha demostrado que la mildronata se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación

La excreción renal tiene una importancia significativa en la eliminación de la mildronata y sus metabolitos del organismo. Tras la administración intravenosa única de dosis de mildronato de 250 mg, 500 mg y 1000 mg, el período inicial de semieliminación es de 5,56–6,55 horas, mientras que el período final de semieliminación es de 15,34 horas.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y renal, en quienes aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones de la función renal, en quienes aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal de mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroxymildronato) y la carnitina, lo que incrementa el aclaramiento renal de carnitina. No se ha observado un efecto directo de la mildronata, la GBB ni de la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática, en quienes aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. En estudios de toxicidad en ratas con administración de mildronato en dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de lípidos. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de altas dosis (400–800 mg). No puede descartarse la posible infiltración de lípidos en las células hepáticas.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños menores de 18 años, por lo que su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas.

Indicaciones.

En terapia combinada para las siguientes enfermedades:

• Enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I-III), cardiomiopatía, alteraciones funcionales en la actividad del corazón y del sistema vascular;
• Trastornos isquémicos cerebrales agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• Disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo físico y psicoemocional;
• Durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al meldonio y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Aumento de la presión intracraneal (en casos de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
• Insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso);
• Periodo de embarazo o lactancia;
• Edad pediátrica (menores de 18 años).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El meldonio puede administrarse conjuntamente con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos (angina de pecho estable), glucósidos cardíacos y diuréticos (insuficiencia cardíaca). Asimismo, puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoran la microcirculación.

El meldonio puede potenciar el efecto de los fármacos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros agentes hipotensores y vasodilatadores periféricos.

Como resultado del uso simultáneo de preparaciones de hierro y meldonio en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se observó una mejora en la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Al administrar meldonio en combinación con ácido orótico para contrarrestar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

El meldonio ayuda a revertir los cambios patológicos en el corazón provocados por la zidovudina (AZT) y modula indirectamente las respuestas al estrés oxidativo inducidas por la AZT, que conducen a disfunción mitocondrial. La administración de meldonio en combinación con AZT u otros fármacos para el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) tiene un impacto positivo en el tratamiento del SIDA.

En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio inducida por etanol, el meldonio redujo la duración del sueño. En convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se ha demostrado un efecto anticonvulsivante marcado del meldonio. Asimismo, cuando se administra previamente el alfa2-bloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg, se bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del meldonio.

La sobredosis de meldonio puede potenciar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina inducida por el uso de meldonio puede potenciar la cardiotoxicidad provocada por ifosfamida.

El meldonio ejerce un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente a la neurotoxicidad provocada por efavirenz.

No debe administrarse conjuntamente con otros medicamentos que contengan meldonio, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso.

En caso de que los pacientes presenten alteraciones hepáticas de grado leve o moderado y/o alteraciones renales en la historia clínica, se debe tener precaución durante la administración del medicamento (se deberá realizar control de la función hepática y/o renal). La experiencia prolongada en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en unidades de cardiología demuestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen estudios suficientes en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo postnatal. El riesgo potencial en humanos es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia

Los datos disponibles en animales indican que el mildronato pasa a la leche materna. No se sabe si el mildronato se excreta en la leche humana. No puede descartarse el riesgo para los recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Por vía intravenosa. No se requiere una preparación especial del medicamento antes de la administración.

Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.

Adultos

La dosis es de 500-1000 mg (5-10 ml) por vía intravenosa, administrados de una sola vez o divididos en dos tomas. La duración del tratamiento es generalmente de 10-14 días, tras lo cual se debe continuar el tratamiento con la forma farmacéutica oral.

La duración del curso terapéutico es de 4-6 semanas. El curso puede repetirse 2-3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal, puede considerarse una reducción de la dosis de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función renal

Dado que el medicamento se elimina a través de los riñones, en pacientes con alteraciones de la función renal de leve a moderada debe administrarse una dosis reducida de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática de leve a moderada debe administrarse una dosis reducida de mildronato.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños menores de 18 años. Por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis con mildronato. El medicamento es de baja toxicidad y no provoca efectos adversos graves.

En caso de hipotensión arterial pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad generalizada. El tratamiento es sintomático.

En caso de sobredosis grave, debe controlarse la función hepática y renal.

La hemodiálisis no tiene un valor significativo en la sobredosis de mildronato debido a la intensa unión del fármaco a las proteínas plasmáticas.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se han clasificado según los órganos y sistemas y la frecuencia de aparición según MedDRA: frecuentes, raras.

Reacciones adversas observadas en estudios clínicos y durante el período poscomercialización:

Plazo de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

5 ml en ampolla, 5 ampollas en blíster, 2 blísteres en envase exterior.

Categoría de dispensación. Mediante receta médica.

Fabricante.

Sociedad Anónima Privada «Lekhim-Járkov».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 61115, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Severina Pototskogo, 36.