Altum

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ALTUM (ALTUM)

Composizione:

Principio attivo: 3-(2,2,2-trimetilidrazinio) propionato diidrato (meldonio);

1 ml di soluzione contiene 3-(2,2,2-trimetilidrazinio) propionato diidrato 100 mg;

Eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido limpido, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Altri farmaci cardiologici. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il mildronato è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-bu-tirobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Influenza sulla biosintesi della carnitina

Il mildronato, inibendo reversibilmente la gamma-butirobetaina-idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina, ostacolando quindi il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente – le forme attivate degli acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Nelle condizioni di ischemia, la riduzione della concentrazione di carnitina ritarda la beta-ossidazione degli acidi grassi e ottimizza il consumo di ossigeno nelle cellule, stimola l'ossidazione del glucosio e ripristina il trasporto dell'adenosintrifosfato (ATP) dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di consumo (citosol). In sostanza, le cellule vengono fornite di nutrienti e ossigeno e viene ottimizzato il consumo di tali sostanze.

D'altro canto, con l'aumento della biosintesi del precursore della carnitina, ovvero della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza vascolare periferica.

Con la diminuzione della concentrazione di mildronato, la biosintesi della carnitina riprende e all'interno delle cellule aumenta gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che il fondamento dell'efficacia del mildronato sia l'aumento della tolleranza cellulare allo stress (con il cambiamento della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore in un'ipotetica sistema GBB-ergico

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che assicura la trasmissione dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. In seguito all'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico e trasformandosi in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta allo stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

Il mildronato, come precedentemente indicato, è un analogo strutturale della GBB e può svolgere le funzioni di "mediatore". Al contrario, la GBB-idrossilasi "non riconosce" il mildronato, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. In tal modo, il mildronato, sostituendo il "mediatore" e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Influenza sul sistema cardiovascolare

Negli studi sugli animali è stato stabilito che il mildronato ha un effetto positivo sull'attività contrattile del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (incluso contro catecolammine ed alcol), è in grado di prevenire le aritmie e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo)

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico del mildronato nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi di angina e la quantità di nitroglicerina utilizzata. Il farmaco esercita un'azione antiaritmica marcata nei pazienti con malattia coronarica (MCS) ed extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore si osserva nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCS.

Il mildronato esercita un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Scompenso cardiaco cronico

In diversi studi clinici è stata analizzata il ruolo del mildronato nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico conseguente a MCS, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio specifico condotto presso istituti di cardiologia in Lettonia e Tomsk è stata verificata l'efficacia del mildronato nello scompenso cardiaco di classe funzionale I–III secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con mildronato, dal 59 al 78% dei pazienti che all'inizio avevano uno scompenso cardiaco di classe funzionale II sono stati riclassificati nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso del mildronato migliora la funzione inotropa del miocardio e aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliorando la qualità della vita dei pazienti, senza causare effetti collaterali gravi.

Nel caso di scompenso cardiaco grave, il mildronato deve essere utilizzato in combinazione con altri trattamenti convenzionali per l'insufficienza cardiaca.

Influenza sul SNC

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antiipossica del mildronato e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche, aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Al mildronato è propria un'azione stimolante sul SNC – aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali – nonché un'azione anti-stress – stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche

È stato dimostrato che il mildronato è un agente efficace nella terapia combinata dei disturbi acuti e cronici della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). Il mildronato normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività.

È stato studiato l'effetto del mildronato sul processo di riabilitazione dei pazienti con deficit neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi chirurgici sul cervello, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della verifica dell'attività terapeutica del mildronato indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di convalescenza.

Analizzando i cambiamenti di funzioni intellettive singole e complessive dopo l'uso del farmaco, è stato osservato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive nel periodo di convalescenza.

È stato stabilito che il mildronato migliora la qualità della vita nel periodo di convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo) e inoltre elimina i disturbi psicologici.

Il mildronato esercita un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, riducendo i disturbi nei pazienti con deficit neurologico nel periodo di recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e patologia dei riflessi, regressione delle paresi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa e orale di mildronato.

Assorbimento

La biodisponibilità è del 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta immediatamente dopo l'infusione. Dopo somministrazione endovenosa di dosi ripetute, la Cmax raggiunge 25,5 ± 3,63 µg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione singola e ripetuta di mildronato differisce, indicando un possibile accumulo del farmaco nel plasma.

Distribuzione

Il mildronato si distribuisce rapidamente nei tessuti con elevata affinità cardiaca dal circolo ematico. Il mildronato e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Studi sugli animali hanno dimostrato che il mildronato penetra nel latte materno.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo effettuati sugli animali sperimentali è stato stabilito che il mildronato viene principalmente metabolizzato nel fegato.

Eliminazione

Nell'eliminazione del mildronato e dei suoi metaboliti dall'organismo ha un ruolo significativo l'escrezione renale. Dopo somministrazione endovenosa singola di dosi di mildronato di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, il periodo iniziale di emivita del mildronato è di 5,56–6,55 ore, mentre il periodo finale di emivita è di 15,34 ore.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e renale, nei quali aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, nei quali aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale del mildronato o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimildronato) e la carnitina, con conseguente aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è alcun effetto diretto del mildronato, della GBB e della combinazione mildronato/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, nei quali aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato. Negli studi di tossicità sui ratti con somministrazione di mildronato a dosi superiori a 100 mg/kg è stato osservato un colorazione gialla del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali dopo somministrazione di alte dosi di mildronato (400 mg/kg e 1600 mg/kg) è stato osservato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400–800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini

Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di mildronato nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa delle seguenti patologie:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I-III), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell'attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• periodo di convalescenza dopo disturbi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio e/o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterazione del deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza d'uso);
• periodo di gravidanza o allattamento;
• età pediatrica (fino a 18 anni).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a rilascio prolungato e altri farmaci antianginosi (angina stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca). Può essere combinato anche con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l'effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipina, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L'assunzione contemporanea di preparati di ferro e meldonio nei pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato la composizione degli acidi grassi nei globuli rossi.

Quando il meldonio viene somministrato in combinazione con acido orotico per contrastare i danni provocati da ischemia/riperfusione, si osserva un effetto farmacologico additivo.

Il meldonio aiuta a eliminare le alterazioni cardiache indotte dalla zidovudina (AZT) e agisce indirettamente sulle reazioni da stress ossidativo indotte dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L'uso del meldonio in combinazione con AZT o altri farmaci per il trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) ha un effetto positivo nel trattamento dell'AIDS.

Nel test sulla perdita del riflesso di equilibrio indotta dall'etanolo, il meldonio riduce la durata del sonno. Nel corso di crisi convulsive indotte dal pentilentetrazolo, si è osservata una marcata attività anticonvulsivante del meldonio. Inoltre, l'assunzione precedente al trattamento con meldonio di un alfa2-adrenobloccante, la yohimbina alla dose di 2 mg/kg, e di un inibitore della sintasi dell'ossido nitrico (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg, blocca completamente l'effetto anticonvulsivante del meldonio.

Il sovradosaggio di meldonio può accentuare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall'uso di meldonio può accentuare la cardiotoxicità indotta dall'ifosfamide.

Il meldonio esercita un'azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta dall'indinavir e della neurotossicità indotta dall'efavirenz.

Non deve essere assunto contemporaneamente ad altri farmaci contenenti meldonio, poiché potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'impiego.

In caso di alterazioni della funzione epatica di grado lieve o moderato e/o alterazioni renali anamnestiche nei pazienti, è necessario adottare precauzioni nell'utilizzo del medicinale (è necessario effettuare un monitoraggio della funzionalità epatica e/o renale). L'esperienza pluriennale nell'impiego in cardiologia nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e della sindrome coronarica instabile dimostra che meldonio non è un medicinale di prima linea nel trattamento del sindrome coronarico acuto.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati sugli animali per valutare l'effetto di meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto; pertanto, meldonio è controindicato durante la gravidanza.

Periodo di allattamento

I dati disponibili sugli animali indicano che meldonio penetra nel latte materno. Non è noto se meldonio passi nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, meldonio è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di meldonio sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia.

Per via endovenosa. L'uso del medicinale non richiede una preparazione speciale prima dell'infusione.

A causa del possibile effetto stimolante, si raccomanda di somministrare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti

La dose è di 500–1000 mg (5-10 ml) per infusione endovenosa, da somministrare in una singola somministrazione o frazionata in due somministrazioni. La durata del trattamento è generalmente di 10-14 giorni, dopo i quali il trattamento deve proseguire con una formulazione orale.

La durata del ciclo di trattamento è di 4–6 settimane. Il ciclo può essere ripetuto 2–3 volte all'anno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale, è possibile ridurre la dose di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Poiché il medicinale viene eliminato attraverso i reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si raccomanda una dose ridotta di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata si raccomanda una dose ridotta di meldonio.

Fascia pediatrica

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età; pertanto, l'uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio da meldonio. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti indesiderati pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di sovradosaggio grave, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L'emodialisi non ha un'importanza significativa nel trattamento del sovradosaggio da meldonio a causa del marcato legame del farmaco alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo i sistemi organici e la frequenza di insorgenza MedDRA: comune, raro.

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing:

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

5 ml in una fiala, 5 fiale in un blister, 2 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Con ricetta medica.

Produttore.

Società per azioni privata «Lekhim-Kharkiv».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 61115, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severyna Pototskoho, 36.