Altum

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Altum (ALTUM)

Skład:

substancja czynna: 3-(2,2,2-trimetylohydrazyniowa) propionian diwodoran (meldoniu);

1 ml roztworu zawiera 3-(2,2,2-trimetylohydrazyniowa) propionianu diwodoranu 100 mg;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: przezroczysta bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inne leki kardiologiczne. Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetainy (GBB), w której jeden atom węgla został zastąpiony przez atom azotu. Działanie meldonium na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny

Meldonium odwracalnie hamuje γ-butyrobetainę hydroksylazę, co prowadzi do obniżenia biosyntezy karnityny, a tym samym przeszkadza transportowi długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając tym samym gromadzeniu się silnych detergentów – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych w komórkach. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, opóźniona zostaje beta-oksydacja kwasów tłuszczowych oraz optymalizowane jest zużycie tlenu w komórkach, stymulowane jest utlenianie glukozy oraz przywracane transportowanie adenozynotrifosforanu (ATP) z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). W istocie komórki są zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizowane jest zużycie tych substancji.

Z kolei przy zwiększeniu biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się syntazę tlenku azotu (NO), co prowadzi do poprawy właściwości reologicznych krwi i zmniejszenia oporu obwodowego naczyń.

Przy zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila, a w komórkach stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekazywanie impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny i przekształcając się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenienie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się synteza GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcje „mediatora”. W przeciwieństwie do tego, GBB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a zmniejsza się. W ten sposób meldonium, zastępując „mediator” i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardioprotekcyjne (m.in. przeciwko katecholaminom i alkoholowi), jest w stanie zapobiegać zaburzeniom rytmu serca oraz zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba niedokrwienna serca (stabilna dławica piersiowa wysiłkowa)

Analiza danych klinicznych dotyczących stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej wysiłkowej wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i nasilenie napadów dławicy, a także ilość stosowanego glikerylotrynitrynu. Preparat wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych z chorobą niedokrwienną serca (CNS) i ekstrasystolami komorowymi, natomiast słabsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi.

Szczególnie ważną cechą leku jest jego zdolność do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii antydziewiczej w CNS.

Meldonium sprzyja korzystnie procesom miażdżycowym w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w osoczu krwi oraz indeks aterogenny.

Przewlekła niewydolność serca

W stosunkowo licznych badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca wynikającej z CNS i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości pracy wykonywanej przez pacjentów z niewydolnością serca.

W oddzielnym badaniu przeprowadzonym w instytutach kardiologicznych w Łotwie i Tomsku oceniano skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca I–III klasy funkcjonalnej według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) o średnim stopniu nasilenia. Pod wpływem terapii meldonium 59–78% pacjentów, u których na początku stwierdzono niewydolność serca II klasy funkcjonalnej, zakwalifikowano do grupy I klasy funkcjonalnej. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując ciężkich działań niepożądanych.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na OUN

W doświadczeniach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz wpływ na przepływ krwi w mózgu. Lek optymalizuje ponowny rozdział objętości przepływu krwi w mózgu na rzecz ognisk niedokrwieniowych, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Lek charakteryzuje się działaniem stymulującym na OUN – zwiększa aktywność ruchową i wytrzymałość fizyczną, stymuluje reakcje behawioralne, a także wykazuje działanie antystresowe – stymuluje układ sympatoadrenalowy, powoduje gromadzenie się katecholamin w mózgu i nadnerczach, chroni narządy wewnętrzne przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych

Wykazano, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi w mózgu (udar niedokrwienny, przewlekła niedostateczność przepływu krwi w mózgu). Meldonium normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arteriołów mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano wpływ meldonium na proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki badania aktywności terapeutycznej meldonium wskazują na jego zależne od dawki pozytywne działanie na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian pojedynczych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku wykazała pozytywny wpływ na proces odzyskiwania funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia rekonwalescencyjną jakość życia (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznej organizmu), a także usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium charakteryzuje się pozytywnym wpływem na funkcję układu nerwowego, zmniejszając zaburzenia u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzeń nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja paraplegii, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę badano u zdrowych ochotników po podaniu meldonium dożylnym i doustnym.

Wchłanianie

Biologiczna dostępność wynosi 100%. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest natychmiast po podaniu. Po wielokrotnym dożylnym podaniu dawek Cmax osiąga 25,5 ± 3,63 μg/ml.

Po podaniu dożylnym pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) po jednorazowym i powtarzalnym podaniu dawek meldonium różni się, co wskazuje na możliwe nagromadzenie się meldonium w osoczu krwi.

Rozkład

Meldonium szybko rozkłada się z krwiobiegu w tkankach o wysokiej powinowactwie do serca. Meldonium i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową. Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium przenika do mleka matki.

Biotransformacja

Badania metabolizmu przeprowadzone na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

W wydalaniu meldonium i jego metabolitów z organizmu istotną rolę odgrywa wydalanie nerkowe. Po jednorazowym dożylnym podaniu dawek meldonium 250 mg, 500 mg i 1000 mg początkowy okres półwydalenia meldonium wynosi 5,56–6,55 godziny, końcowy okres półwydalenia wynosi 15,34 godziny.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek, u których wzrasta dostępność biologiczna, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, u których wzrasta dostępność biologiczna, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje interakcja między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku której zwiększa się klirens nerkowy karnityny. Brak bezpośredni wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium/GBB na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, u których wzrasta dostępność biologiczna, należy zmniejszyć dawkę meldonium. W badaniach toksyczności przeprowadzonych na szczurach po podaniu meldonium w dawce powyżej 100 mg/kg stwierdzono zabarwienie wątroby na żółto i denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie się lipidów w komórkach wątroby. Nie zaobserwowano zmian wskazań funkcji wątroby u ludzi po podaniu dużych dawek (400–800 mg). Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci w wieku do 18 lat, dlatego stosowanie leku u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

W leczeniu skojarzonym następujących chorób:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica bolesna wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (klasa funkcjonalna NYHA I-IIІ), kardiomiopatia, zaburzenia czynnościowe serca i układu naczyniowego;
• ostre i przewlekłe niedokrwienne zaburzenia krążenia mózgowego;
• zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach naczyniowo-mózgowych, urazach głowy i encefalitach.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na meldonium i/lub dowolny składnik pomocniczy leku;
• podwyższone ciśnienie śródczaszkowe (przy zaburzeniach odpływu żylnego, nowotworach śródczaszkowych);
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania);
• okres ciąży lub karmienia piersią;
• wiek dziecięcy (do 18 roku życia).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Meldonium można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu i innymi lekami przeciwko dławicy (stabilna dławica bolesna wysiłkowa), glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi (niewydolność serca). Można je również łączyć z lekami przeciwkrzepliwymi, lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwaregulacyjnymi i innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonium może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, beta-blokery i inne leki obniżające ciśnienie tętnicze oraz rozszerzacze naczyń obwodowych.

W wyniku jednoczesnego stosowania preparatów żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza poprawiał się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Podczas stosowania meldonium w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/przepływem odnowionym obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonium pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego spowodowane AZT, które prowadzą do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z AZT lub innymi lekami w leczeniu zespołu nabytego upośledzenia odporności (ZNU) ma pozytywny wpływ na leczenie ZNU.

W teście utraty odruchu równowagi spowodowanej etanolem, meldonium skracał czas snu. W przypadku drgawek wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Ponadto, podczas stosowania przed terapią meldonium alfa2-adrenoblokera jochimbiny w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO-syntazy) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg całkowicie blokowano działanie przeciwdrgawkowe meldonium.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje przy stosowaniu meldonium, może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności spowodowanej indynawirem oraz neurotoksyczności spowodowanej efawirenzem.

Nie należy stosować razem z innymi lekami zawierającymi meldonium, ponieważ może wzrosnąć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Właściwości stosowania.

W przypadku występowania u pacjentów zaburzeń funkcji wątroby o lekkim lub średnim nasileniu i/lub chorób nerek w wywiadzie należy zachować ostrożność podczas stosowania leku (należy kontrolować funkcje wątroby i/lub nerek). Długotrwałe doświadczenie w leczeniu ostrych zawałów mięśnia sercowego i niestabilnej choroby wieńcowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Badania u zwierząt są niewystarczające do oceny wpływu meldonium na ciążę, rozwój embrionalny/ płodowy, poród oraz rozwój poporodowy. Ze względu na nieznany potencjalny ryzyko dla ludzi, meldonium jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią

Dostępne dane u zwierząt wskazują na przenikanie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do ludzkiego mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt, dlatego w okresie karmienia piersią meldonium jest przeciwwskazane.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Dożylnie. Stosowanie leku nie wymaga specjalnego przygotowania przed wstrzyknięciem.

Ze względu na możliwy efekt stymulujący, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Dorośli

Dawka wynosi 500–1000 mg (5–10 ml) dożylnie, podawana jednorazowo lub podzielona na dwa dawki. Czas trwania leczenia zwykle wynosi 10–14 dni, po czym leczenie należy kontynuować w formie doustnej.

Czas trwania cyklu leczenia wynosi 4–6 tygodni. Cykl leczenia można powtórzyć 2–3 razy w roku.

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjentom w wieku podeszłym z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek możliwe jest zmniejszenie dawki mildronatu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ponieważ lek jest wydalany z organizmu przez nerki, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim i średnim stopniu ciężkości należy stosować mniejszą dawkę mildronatu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim stopniu ciężkości należy stosować mniejszą dawkę mildronatu.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mildronatu u dzieci poniżej 18. roku życia, w związku z czym stosowanie mildronatu u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania mildronatu. Lek jest małotoksyczny i nie powoduje zagrożujących życia działań niepożądanych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są ból głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólnie. Leczenie jest objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania mildronatu ze względu na silne wiązanie się z białkami krwi.

Niepożądane reakcje.

Niepożądane reakcje sklasyfikowano zgodnie z układami narządów i częstością występowania według MedDRA: często, rzadko.

Niepożądane reakcje obserwowane w badaniach klinicznych oraz w okresie pozawydawniczym:

Termin ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 5 ml w ampułce, po 5 ampułek w blisterze, po 2 blistry w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Spółka Akcyjna z Ograniczoną Odpowiedzialnością „Lekhim-Charków”.

Adres siedziby producenta oraz miejsce wykonywania działalności.

Ukraina, 61115, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Seweryna Potockiego 36.