Letroxar®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LETROMARA® (LETROMARA)

Composizione:

Principio attivo: letrozolo;

1 compressa contiene 2,5 mg di letrozolo calcolato come sostanza al 100%;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina 101, idrossipropilmetilcellulosa (15), sodio amiloglicolato (tipo A), magnesio stearato; composizione del rivestimento filmogeno: SepifilmTM 050 (metilidrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, mono- e digliceridi acetilati (o acetati di esteri), SepisperseTM Dry 3214 Jaune (idrossipropilmetilcellulosa, cellulosa microcristallina, biossido di titanio (E 171), riboflavina (E 101)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con film di colore giallo-bruno o giallo-arancio.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci utilizzati nella terapia ormonale. Antagonisti ormonali e sostanze analoghe. Inibitori dell'aromatasi. Letrozolo.

Codice ATC L02B G04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Letrozolo – inibitore non steroideo dell’aromatasi (inibitore della biosintesi degli estrogeni); farmaco antineoplastico.

Nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipende dalla presenza di estrogeni, l’eliminazione del loro effetto stimolante mediato rappresenta una premessa per l’inibizione della crescita tumorale.
Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni vengono prodotti principalmente grazie all’enzima aromatasi, che converte gli androgeni sintetizzati dalle ghiandole surrenal i (principalmente androstenedione e testosterone) in estrone (E1) ed estradiolo (E2). Pertanto, attraverso l’inibizione specifica dell’enzima aromatasi, è possibile ottenere l’inibizione della biosintesi degli estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto tumorale.

Il letrozolo inibisce l’aromatasi legandosi in modo competitivo alla subunità eme del citocromo P450 di questo enzima, causando una riduzione della biosintesi degli estrogeni in tutti i tessuti.

In donne sane in postmenopausa, una dose singola di letrozolo pari a 0,1 mg, 0,5 mg o 2,5 mg riduce il livello di estrone ed estradiolo nel siero sanguigno (rispetto al livello iniziale) del 75–78 % e dell’80 % rispettivamente. La riduzione massima si raggiunge entro 48–78 ore.

In donne con carcinoma mammario avanzato in postmenopausa, l’assunzione giornaliera di letrozolo in dosi da 0,1 mg a 5 mg riduce i livelli plasmatici di estradiolo, estrone e solfato di estrone del 75–95 % rispetto ai livelli iniziali. Con l’assunzione del farmaco a dosi di 0,5 mg e superiori, in molti casi le concentrazioni di estrone e solfato di estrone risultano inferiori al limite di sensibilità del metodo utilizzato per la determinazione degli ormoni. Ciò indica che con queste dosi del farmaco si ottiene un’inibizione più marcata della sintesi degli estrogeni. La soppressione degli estrogeni è stata mantenuta durante il trattamento in tutte le pazienti.

Il letrozolo è un inibitore altamente specifico dell’attività dell’aromatasi. Non è stata osservata alcuna alterazione della sintesi degli ormoni steroidei nelle ghiandole surrenali. In pazienti in postmenopausa trattate con letrozolo in dosi giornaliere da 0,1 a 5 mg, non sono state osservate variazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossiprogesterone, ormone adrenocorticotropo (ACTH), né variazioni dell’attività renina. Il test di stimolazione con ACTH eseguito dopo 6 e 12 settimane di terapia con letrozolo alle dosi giornaliere di 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg non ha evidenziato alcuna riduzione significativa della sintesi di aldosterone o cortisolo. Pertanto, non è necessario somministrare glucocorticoidi o mineralcorticoidi.

In donne sane in postmenopausa, dopo una singola somministrazione di letrozolo alle dosi di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg, non sono state osservate variazioni della concentrazione di androgeni (androstenedione e testosterone) nel plasma. In pazienti in postmenopausa che hanno ricevuto letrozolo in dosi giornaliere da 0,1 mg a 5 mg, non sono state osservate variazioni del livello plasmatico di androstenedione. Ciò indica che il blocco della biosintesi degli estrogeni non porta all’accumulo di androgeni precursori degli estrogeni. In pazienti trattate con letrozolo, non sono state osservate variazioni della concentrazione di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nel plasma, né variazioni della funzionalità tiroidea, valutata in base ai livelli di ormone tireotropo T4 e T3.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale (la biodisponibilità media è del 99,9 %). Il cibo riduce in modo trascurabile la velocità di assorbimento (il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima di letrozolo nel sangue (tmax) è di 1 ora a digiuno e di 2 ore con il pasto; la concentrazione media massima di letrozolo nel sangue (Cmax) è di 129 ± 20,3 nmol/l a digiuno e di 98,7 ± 18,6 nmol/l con il pasto), tuttavia il grado di assorbimento del letrozolo (valutato in base all’area sotto la curva concentrazione-tempo) non cambia. Le lievi variazioni della velocità di assorbimento sono considerate clinicamente irrilevanti; pertanto, il letrozolo può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Distribuzione. Il legame del letrozolo con le proteine plasmatiche è di circa il 60 % (principalmente con albumina – 55 %). La concentrazione di letrozolo nei globuli rossi è pari a circa l’80 % di quella nel plasma. Dopo somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, circa l’82 % della radioattività nel plasma era attribuibile alla sostanza attiva inalterata. Di conseguenza, l’effetto sistemico dei metaboliti del letrozolo è trascurabile. Il letrozolo si distribuisce rapidamente e ampiamente nei tessuti. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è di circa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione. Il letrozolo subisce un ampio metabolismo con la formazione di un metabolita farmacologicamente inattivo, il carbinolo – principale via di eliminazione. Il clearance metabolico del letrozolo (CLm) è di 2,1 l/ora, valore inferiore al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). Si è osservato che la trasformazione del letrozolo nel suo metabolita avviene sotto l’influenza degli isoenzimi CYP3A4 e CYP2A6 del citocromo P450. La formazione di una piccola quantità di altri metaboliti, finora non identificati, e l’eliminazione del farmaco inalterato nelle urine e nelle feci giocano un ruolo trascurabile nell’eliminazione complessiva del letrozolo. Entro 2 settimane dall’assunzione da parte di volontari sani in postmenopausa di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, nell’urina è stata rilevata l’88,2 ± 7,6 % della radioattività e nelle feci il 3,8 ± 0,9 %. Almeno il 75 % della radioattività urinaria rilevata entro 216 ore (84,7 ± 7,8 % della dose di letrozolo) era costituita da coniugati glucuronidi del metabolita carbinolo, circa il 9 % da due altri metaboliti non identificati e il 6 % da letrozolo inalterato.

Il periodo di emivita apparente finale nel plasma è di circa 2–4 giorni. Dopo l’assunzione giornaliera di 2,5 mg di farmaco, la concentrazione di equilibrio del letrozolo viene raggiunta entro 2–6 settimane, risultando circa 7 volte superiore rispetto a quella dopo una singola dose alla stessa dose. Parallelamente, il valore della concentrazione di equilibrio è di 1,5–2 volte superiore rispetto a quanto previsto in base ai calcoli effettuati a partire dai dati ottenuti dopo una singola dose. Ciò indica che la farmacocinetica del letrozolo, con l’assunzione giornaliera di 2,5 mg, presenta un carattere leggermente non lineare. Poiché la concentrazione di equilibrio del letrozolo viene mantenuta durante il trattamento per un lungo periodo, si può concludere che non si verifica accumulo di letrozolo.

Linearità/non linearità. La farmacocinetica del letrozolo è stata proporzionale alla dose dopo somministrazione orale singola fino a 10 mg (intervallo di dosi da 0,01 a 30 mg) e dopo dosi giornaliere fino a 1,0 mg (intervallo di dosi da 0,1 a 5 mg). Dopo somministrazione orale singola di 30 mg è stato osservato un aumento lieve ma più che proporzionale al dosaggio dell’AUC. Con dosi giornaliere di 2,5 e 5 mg, l’AUC è aumentata rispettivamente di circa 3,8 e 12 volte, invece di 2,5 e 5 volte, rispetto alla dose di 1,0 mg/giorno. Pertanto, la dose raccomandata di 2,5 mg/giorno potrebbe rappresentare la dose limite oltre la quale la non proporzionalità diventa evidente, mentre con la dose di 5 mg/giorno la non proporzionalità diventa più marcata. La non proporzionalità della dose è probabilmente dovuta al saturarsi dei processi di eliminazione metabolica. Le concentrazioni di equilibrio sono state raggiunte entro 1–2 mesi con tutti i regimi di dosaggio studiati (0,1–5,0 mg giornalieri).

Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti. Negli studi condotti con volontari con diversi livelli di funzionalità renale (clearance della creatinina nelle 24 ore variabile da 9 a 116 ml/min), si è osservato che la farmacocinetica del letrozolo non cambia dopo una singola dose di 2,5 mg. Inoltre, nello studio sopra menzionato è stato valutato l’impatto del danno renale sul letrozolo; è stata effettuata un’analisi della covarianza basata sui dati di due studi principali (studio AR/BC2 e AR/BC3). Il clearance della creatinina calcolato (intervallo nello studio AR/BC2: 19–187 ml/min; nello studio AR/BC3: 10–180 ml/min) non ha mostrato alcuna correlazione statisticamente significativa con i livelli minimi plasmatici di letrozolo allo stato stazionario (Cmin). Inoltre, i dati degli studi AR/BC2 e AR/BC3 sul trattamento di seconda linea del carcinoma mammario metastatico hanno dimostrato l’assenza di effetti negativi del letrozolo sul clearance della creatinina o sul peggioramento della funzionalità renale.

Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 10 ml/min). Le informazioni relative ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) sono limitate.

In soggetti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh), i valori medi dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) sono risultati il 37 % più elevati rispetto a quelli di soggetti sani, ma sono rimasti entro l’intervallo osservato in soggetti senza alterazioni della funzionalità epatica. Nello studio della farmacocinetica di una dose singola in pazienti con cirrosi epatica e grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh), è stato osservato un aumento dell’AUC del 95 % e del t½ del 187 % rispetto ai valori nei volontari sani. Pertanto, in pazienti con carcinoma mammario e grave compromissione epatica, ci si aspettano livelli di letrozolo più elevati rispetto a quelli senza grave disfunzione epatica. Di conseguenza, il medicinale Letroxar® deve essere utilizzato con cautela in queste pazienti, considerando il rapporto rischio/beneficio per ciascuna singola paziente. Poiché nei pazienti che hanno ricevuto dosi giornaliere da 5 mg a 10 mg/giorno non è stato osservato un aumento della tossicità, non è giustificata alcuna correzione della dose verso il basso, sebbene tali pazienti debbano essere attentamente monitorati. Inoltre, non è stato osservato alcun effetto delle alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina calcolato compreso tra 20–50 ml/min) o epatica sulla concentrazione plasmatica di letrozolo in pazienti con forme avanzate di carcinoma mammario. La farmacocinetica del letrozolo non dipende dall’età.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Terapia adiuvante del carcinoma mammario invasivo ormono-positivo in stadio precoce nelle donne in postmenopausa.
• Terapia adiuvante prolungata del carcinoma mammario invasivo in stadio precoce nelle donne in postmenopausa che hanno completato una terapia adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni.
• Terapia di prima linea del carcinoma mammario avanzato dipendente dagli ormoni nelle donne in menopausa.
• Trattamento delle forme metastatiche del carcinoma mammario nelle donne in postmenopausa (naturale o indotta artificialmente) dopo recidiva o progressione della malattia, precedentemente trattate con antiestrogeni.
• Terapia neoadiuvante nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario ormono-positivo e HER-2 negativo, per le quali non è indicata la chemioterapia e non è indicato un intervento chirurgico immediato.

L'efficacia del medicinale non è stata dimostrata nelle pazienti con carcinoma mammario ormono-negativo.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale.

• Stato endocrino caratteristico del periodo premenopausale.

• Gravidanza, periodo di allattamento.

• È controindicato l'uso nelle donne in età fertile.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il metabolismo del letrozolo avviene in parte tramite i citocromi CYP2A6 e CYP3A4. Pertanto, i farmaci che influenzano questi enzimi CYP3A4 e CYP2A6 possono alterare l'eliminazione sistemica del letrozolo. Apparentemente, il metabolismo del letrozolo ha una bassa affinità per CYP3A4, poiché questo enzima non si satura a concentrazioni 150 volte superiori a quelle del letrozolo riscontrate nel plasma sanguigno in condizioni di equilibrio durante il trattamento clinico standard.

Attualmente non esiste esperienza clinica sull'uso del letrozolo in combinazione con estrogeni o altri farmaci antitumorali, eccetto il tamoxifene. Il tamoxifene, altri farmaci antiestrogeni o farmaci contenenti estrogeni possono annullare l'effetto farmacologico del letrozolo. Inoltre, è stato dimostrato che l'assunzione contemporanea di tamoxifene e letrozolo riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di letrozolo. È necessario evitare l'uso contemporaneo di letrozolo con tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o con estrogeni.

Farmaci che possono aumentare le concentrazioni sieriche di letrozolo

Gli inibitori dell'attività di CYP3A4 e CYP2A6 possono ridurre il metabolismo del letrozolo e quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche di letrozolo. L'uso concomitante di farmaci che fortemente inibiscono questi enzimi (potenti inibitori di CYP3A4, tra cui ma non limitati a: chetocanazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina; CYP2A6 (ad esempio metossalene)) può aumentare l'esposizione al letrozolo. Pertanto, si raccomanda cautela nelle pazienti cui sono prescritti potenti inibitori di CYP3A4 e CYP2A6.

Farmaci che possono ridurre le concentrazioni sieriche di letrozolo

Gli induttori dell'attività di CYP3A4 possono aumentare il metabolismo del letrozolo e quindi ridurre la concentrazione plasmatica di letrozolo. L'uso concomitante di farmaci che inducono CYP3A4 (ad esempio fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e Hypericum perforatum) può ridurre l'esposizione al letrozolo. Pertanto, si raccomanda cautela nelle pazienti cui sono prescritti potenti induttori di CYP3A4. Gli induttori di CYP2A6 non sono noti.

L'assunzione concomitante di letrozolo (2,5 mg) e tamoxifene (20 mg una volta al giorno) ha determinato una riduzione media del livello di letrozolo nel plasma del 38%. L'esperienza clinica derivante dagli studi sulla terapia di seconda linea del carcinoma mammario mostra che l'effetto terapeutico del trattamento con letrozolo, così come la frequenza di reazioni avverse, non aumentano quando il letrozolo viene somministrato immediatamente dopo il tamoxifene. Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Farmaci le cui concentrazioni sistemiche sieriche possono essere alterate dal letrozolo

In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi del citocromo P450 – CYP2A6 e moderatamente CYP2C19,
ma il significato clinico di questo effetto non è noto. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di letrozolo e farmaci il cui metabolismo dipende principalmente da CYP2C19 e che hanno un ristretto intervallo terapeutico (come fenitoina, clopidogrel). Non è noto alcun substrato con intervallo terapeutico ristretto per CYP2A6.

Gli studi clinici sull'interazione con cimetidina (noto inibitore non specifico di CYP2C19 e CYP3A4) e warfarina (substrato sensibile per CYP2C9 con intervallo terapeutico ristretto, comunemente usato come terapia concomitante nella popolazione bersaglio del letrozolo) hanno mostrato che l'uso concomitante di letrozolo con questi farmaci non determina interazioni clinicamente significative.

La revisione dei dati di questi studi clinici non ha evidenziato alcuna prova di altre interazioni clinicamente rilevanti con altri farmaci comunemente prescritti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Funzionalità renale

Non sono disponibili dati sull'uso di letrozolo nel trattamento di pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min. Prima di prescrivere il medicinale a queste pazienti, si deve valutare attentamente il rapporto tra rischio potenziale ed effetto atteso del trattamento.

Colesterolo

Si deve prendere in considerazione la possibilità di effettuare un monitoraggio del colesterolo nel siero. Durante uno studio di trattamento adiuvante, è stata riportata ipercolesterolemia nel 52,3% dei pazienti trattati con letrozolo e nel 28,6% dei pazienti trattati con tamoxifene. Sono stati riportati casi di ipercolesterolemia di grado 3-4 [secondo i criteri di valutazione della gravità degli eventi avversi (CTC)] nello 0,4% dei pazienti nel gruppo letrozolo e nello 0,1% dei pazienti nel gruppo tamoxifene. Inoltre, nel trattamento adiuvante, un aumento ≥ 1,5 × LSN del colesterolo totale (generalmente non a digiuno) è stato osservato in pazienti sottoposti a monoterapia e con livelli iniziali di colesterolo totale nel siero entro i limiti normali (cioè, <= 1,5 × LSN) in 151/1843 (8,2%) nel gruppo letrozolo rispetto a 57/1840 (3,2%) nel gruppo tamoxifene. È stato necessario l'uso di farmaci ipolipemizzanti nel 25% dei pazienti trattati con letrozolo e nel 16% dei pazienti trattati con tamoxifene.

Funzionalità epatica

Nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh), l'esposizione sistemica e l'emivita del letrozolo sono circa il doppio rispetto a quelli di un soggetto sano. Tali pazienti richiedono un monitoraggio più attento.

Effetto sulle ossa

Poiché Letroxar® è un farmaco potente che riduce la concentrazione di estrogeni, durante la terapia adiuvante ed estesa adiuvante, nelle donne con osteoporosi e/o con anamnesi di fratture o con un aumentato rischio di sviluppare osteoporosi, è necessario valutare la densità minerale ossea prima dell'inizio del trattamento, durante il trattamento e dopo la sua conclusione con letrozolo. Nell'ambito della terapia adiuvante, si deve inoltre considerare la possibilità di adottare uno schema terapeutico sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da passaggio a tamoxifene per 3 anni), in base al profilo di sicurezza della paziente.

Status menopausico

Nelle pazienti con status menopausico non chiaro, prima di iniziare il trattamento con Letroxar® è necessario determinare i livelli dell'ormone luteinizzante (LH), dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o dell'estradolo. Letroxar® deve essere somministrato esclusivamente a donne con status endocrino post-menopausale.

Tendinite e rottura dei tendini

Possono verificarsi (raramente) tendinite e rottura dei tendini. È necessario effettuare un accurato esame delle pazienti e adottare le misure appropriate (ad esempio immobilizzazione) per il tendine interessato.

Modifiche degli esami di laboratorio

Non è stato osservato alcun effetto dose-dipendente del letrozolo su parametri ematologici o biochimici. Sono stati osservati riduzioni moderate del numero di linfociti, di significato clinico non definito, in alcuni pazienti trattati con letrozolo alla dose di 2,5 mg. Tale riduzione del numero di linfociti ha avuto carattere transitorio in circa metà dei pazienti colpiti. In due pazienti trattati con letrozolo si è sviluppata trombocitopenia; la relazione con il farmaco in studio non è stata chiarita. L'uscita dallo studio a causa di alterazioni degli esami di laboratorio, correlate o meno all'uso del farmaco, è stata rara.

Altre precauzioni

Si deve evitare l'uso concomitante di Letroxar® con tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o farmaci contenenti estrogeni, poiché tali sostanze possono annullare l'effetto farmacologico del letrozolo.

Letroxar® contiene lattosio — se è stata diagnosticata un'intolleranza a certi zuccheri, si consulti il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in perimenopausa o donne in età fertile

Il medicinale Letroxar® deve essere utilizzato solo in donne con status post-menopausale chiaramente definito. Sono stati riportati aborti spontanei o malformazioni congenite nei neonati di madri che hanno assunto letrozolo.

A causa di segnalazioni di ripresa della funzionalità ovarica in donne trattate con letrozolo, nonostante uno status post-menopausale chiaramente definito all'inizio della terapia, il medico, se necessario, deve discutere con la paziente l'uso di adeguati metodi contraccettivi.

Gravidanza

Sulla base dell'esperienza nell'uso di letrozolo nell'uomo, compresi singoli casi di malformazioni congenite (labio palatoschisi, organi genitali esterni di tipo intermedio), è noto che il letrozolo può causare malformazioni congenite se assunto durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato la presenza di tossicità riproduttiva. Letroxar® è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il letrozolo e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Non si può escludere il rischio per il neonato/il lattante.

Letroxar® è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità. L'azione farmacologica del letrozolo consiste nella riduzione della produzione di estrogeni mediante inibizione dell'aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l'inibizione della sintesi degli estrogeni determina un aumento corrispondente dei livelli di gonadotropine (LH, FSH). L'aumento del livello di FSH, a sua volta, stimola la crescita dei follicoli, il che può indurre ovulazione.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L'effetto del letrozolo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è trascurabile. Tuttavia, poiché durante il trattamento con letrozolo sono stati osservati affaticamento generale e vertigini, e in rari casi sonnolenza, si raccomanda cautela durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari complessi.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Adulti, inclusi pazienti anziani.
La dose raccomandata di Letroxar® è di 2,5 mg una volta al giorno. Nella terapia adiuvante e nella terapia adiuvante estesa, il trattamento con Letroxar® deve durare per 5 anni o fino alla ricaduta della malattia. Nei pazienti con metastasi, la terapia con Letroxar® deve essere proseguita finché non diventano evidenti segni di progressione della malattia. Nella terapia adiuvante, si deve prendere in considerazione anche la possibilità di adottare uno schema di terapia sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per ulteriori 3 anni).

Nella terapia neoadiuvante, il trattamento con Letroxar® deve essere proseguito per 4-8 mesi al fine di ottenere una riduzione ottimale della massa tumorale. Se la risposta al trattamento non è sufficiente, la terapia con Letroxar® deve essere interrotta e deve essere programmato un intervento chirurgico oppure devono essere discusse con la paziente le opzioni terapeutiche successive.

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione posologica.

Bambini.
Il farmaco non deve essere utilizzato nei bambini. Sicurezza ed efficacia dell’impiego di letrozolo nei bambini non sono state stabilite. I dati disponibili sono limitati e non consentono di formulare raccomandazioni relative al dosaggio.

Pazienti con compromissione epatica e/o renale.
Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A e B secondo la scala di Child-Pugh) o renale (con clearance della creatinina ≥ 10 ml/min) non è necessaria alcuna correzione posologica. I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina < 10 ml/min o con grave compromissione epatica sono insufficienti. I pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo Child-Pugh) richiedono un’osservazione attenta.

Modalità di somministrazione

Letroxar® deve essere assunto per via orale indipendentemente dall’assunzione di cibo, poiché l’alimentazione non influisce sul grado di assorbimento del farmaco.

In caso di dose dimenticata, questa deve essere assunta non appena ci si ricorda. Tuttavia, se ci si ricorda poco prima della successiva dose programmata (2-3 ore prima), la dose dimenticata deve essere saltata e si deve proseguire con la dose successiva secondo il programma previsto. Non deve essere assunta una dose doppia, poiché con l’assunzione di una dose giornaliera superiore a quella raccomandata di 2,5 mg si è osservata un’esposizione sistemica superiore a quella proporzionale.

Bambini.
Il farmaco non deve essere utilizzato nei bambini, poiché l’efficacia e la sicurezza dell’uso di letrozolo in questa categoria di pazienti non sono state studiate negli studi clinici.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio di letrozolo.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati

Profilo generale di sicurezza

La frequenza delle reazioni avverse al letrozolo è stata determinata principalmente in base ai dati ottenuti durante studi clinici.

Il letrozolo è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi, sia come terapia di prima e seconda linea nel trattamento del carcinoma mammario avanzato, sia come terapia adiuvante nel carcinoma mammario in stadi precoci e come terapia adiuvante prolungata nel carcinoma mammario in donne precedentemente trattate con terapia adiuvante standard a base di tamoxifene. Reazioni avverse sono state osservate in circa 1/3 delle pazienti trattate con letrozolo in condizioni metastatiche e neoadiuvanti, in circa il 75% dei pazienti nel trattamento adiuvante (entrambi i gruppi avevano assunto sia letrozolo che tamoxifene, con una mediana della durata del trattamento di 60 mesi) e in quasi l'80% dei pazienti sottoposti a terapia adiuvante prolungata (letrozolo e placebo, con una mediana della durata del trattamento di 60 mesi). In generale, le reazioni avverse osservate erano prevalentemente di intensità lieve o moderata e nella maggior parte dei casi erano correlate alla carenza di estrogeni. Le reazioni avverse più comunemente riportate negli studi clinici includevano vampate di calore, ipercolesterolemia, artralgie, nausea, sudorazione e affaticamento. Tra gli effetti indesiderati importanti che possono svilupparsi durante il trattamento con letrozolo vi sono alterazioni del sistema muscoloscheletrico come osteoporosi e/o fratture ossee, e alterazioni del sistema cardiovascolare (inclusi eventi cerebrovascolari e tromboembolici). Molti effetti indesiderati possono essere attribuiti alle conseguenze farmacologiche naturali della carenza di estrogeni (ad esempio vampate di calore, alopecia o sanguinamento vaginale). La maggior parte delle reazioni avverse si è verificata nelle prime settimane di trattamento. Le categorie di frequenza di questi effetti indesiderati sono riportate nella Tabella 1.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla frequenza di insorgenza, partendo dai più comuni. Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizzano i seguenti termini: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 – < 1/10), non frequenti (≥ 1/1 000 – < 1/100), rari (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), molto rari (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

(1) Solo nel trattamento di malattia metastatica.

Alcune reazioni avverse sono state riportate con frequenze significativamente diverse nelle condizioni di trattamento adiuvante.

Tabella 2

Terapia adiuvante con letrozolo rispetto alla monoterapia con tamoxifene: eventi avversi con frequenza significativamente diversa

Nota. Durante il trattamento – include 30 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose. In qualsiasi momento – include il periodo di osservazione successivo alla conclusione o alla sospensione del trattamento in studio.

La differenza si basa sul rapporto tra rischi e intervalli di confidenza al 95 %.

Tabella 3

Trattamento sequenziale confrontato con monoterapia con letrozolo: eventi avversi con frequenza significativamente diversa

* Significativamente inferiore rispetto al gruppo con terapia monodrugica a base di letrozolo.

** Significativamente superiore rispetto al gruppo con terapia monodrugica a base di letrozolo.

Nota: Il periodo di segnalazione comprende il periodo di trattamento o i 30 giorni successivi all'interruzione del trattamento.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Eventi avversi cardiaci

Nel contesto del trattamento adiuvante, oltre ai dati riportati nella tabella 2, sono stati segnalati i seguenti eventi avversi per letrozolo e tamoxifene rispettivamente (con una durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (1,0 % contro 1,0 %); scompenso cardiaco (1,1 % contro 0,6 %); ipertensione arteriosa (5,6 % contro 5,7 %); disturbi della circolazione cerebrale/attacco ischemico transitorio (2,1 % contro 1,9 %).

Nel contesto del trattamento adiuvante prolungato, sono stati segnalati i seguenti eventi avversi per letrozolo (mediana della durata del trattamento di 5 anni) e placebo (mediana della durata dell'assunzione di 3 anni) rispettivamente: angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (0,8 % contro 0,6 %); angina pectoris diagnosticata per la prima volta o peggioramento dell'angina pectoris (1,4 % contro 1,0 %); infarto miocardico (1,0 % contro 0,7 %); evento tromboembolico* (0,9 % contro 0,3 %); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5 % contro 0,8 %).

La frequenza degli eventi contrassegnati con * differiva in modo statisticamente significativo tra i due gruppi di trattamento.

Eventi avversi muscoloscheletrici

I dati sulla sicurezza riguardanti l'apparato muscoloscheletrico ottenuti nel contesto del trattamento adiuvante sono riportati nella tabella 2.

Nel contesto del trattamento adiuvante prolungato, fratture ossee o osteoporosi sono state osservate in un numero statisticamente significativamente maggiore di pazienti nel gruppo trattato con letrozolo (fratture ossee – 10,4 % e osteoporosi – 12,2 %) rispetto al gruppo placebo (5,8 % e 6,4 % rispettivamente). La mediana della durata del trattamento è stata di 5 anni per letrozolo rispetto ai 3 anni per il placebo.

Durata della conservazione. 4 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 compresse in un blister. 3 blister in una confezione.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per Azioni «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, città di Kiev, via Kirylivska, 74.