Летромара®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЭТРОМАРА® (LETROMARA)

Состав:

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка содержит летрозола 2,5 мг в пересчете на 100 % вещество;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая 101, гидроксипропилметилцеллюлоза (15), натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат; состав пленочной оболочки: Sepifilm™ 050 (метилгидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, ацетилированные (или ацетаты сложных эфиров) моно- и диглицериды), Sepisperse™ Dry 3214 Jaune (гидроксипропилметилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, диоксид титана (Е 171), рибофлавин (Е 101)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой коричневато-желтого или оранжево-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код АТХ L02B G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов); противоопухолевое средство.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего влияния является необходимым условием подавления роста опухоли.
У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P 450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола 0,1 мг, 0,5 мг или 2,5 мг снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95 % от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и выше во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Подавление эстрогенов поддерживалось в течение всего периода лечения у всех пациенток.

Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного снижения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не отмечалось изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не отмечалось изменений функций щитовидной железы, оцениваемых по уровням тиреотропного гормона T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Сmax) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (по оценке площади под кривой «концентрация — время») не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания рассматриваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином — 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах — почти 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Объем распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита — основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CLm) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (приблизительно 90 л/ч). Было установлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под влиянием изоферментов CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р 450. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченого летрозола в моче было выявлено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале — 3,8 ± 0,9 %. По меньшей мере 75 % радиоактивности, выявляемой в моче в течение 216 часов (84,7 ± 7,8 % дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % — на два других не идентифицированных метаболита и 6 % — на неизмененный летрозол.

Виртуальный конечный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 2–4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она приблизительно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значения равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышают ту равновесную концентрацию, которую можно было бы ожидать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после однократного приема дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональной дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значение AUC увеличилось приблизительно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сут может быть граничной дозой, при которой несоответствие становится заметным, тогда как при применении дозы 5 мг/сут несоответствие становится более выраженным. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех исследованных режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В исследованиях, проводившихся с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменялась. Кроме того, в вышеуказанном исследовании оценивалось влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследования AR/BC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/BC2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/BC3: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (Сmin). Более того, данные исследований AR/BC2 и AR/BC3 лечения метастатического рака молочной железы второй линии продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшения функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

У лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда — Пью) средние величины площади под кривой «концентрация — время» (AUC) были на 37 % выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах диапазона значений, наблюдавшихся у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у больных циррозом печени и с тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлда — Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t½ на 187 % соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печени можно ожидать более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Следовательно, лекарственное средство Летромара® следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печени, учитывая соотношение пользы/риска для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг/сут, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в сторону ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам необходимо находиться под тщательным медицинским наблюдением. Кроме того, не было отмечено никакого влияния нарушений функции почек (рассчитанные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

• Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе.
• Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
• Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
• Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, которые получали предыдущую терапию антиэстрогенами.
• Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата у пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту лекарственного средства.

• Эндокринный статус, характерный для пременопаузального периода.

• Беременность, период грудного вскармливания.

• Противопоказано применение женщинам репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз превышающих концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На данный момент клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или содержащие эстрогены лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола значительно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например, метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, а также частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола

In vitro летрозол угнетает изоферменты цитохрома P450 – CYP2A6 и умеренно CYP2C19,
но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (такие как фенитоин, клопидогрель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Особенности применения.

Нарушение функции почек

Отсутствуют данные о применении летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует тщательно оценить соотношение потенциального риска и ожидаемой эффективности лечения.

Холестерин

Следует рассмотреть необходимость мониторинга уровня холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантной терапии гиперхолестеринемия была зарегистрирована у 52,3 % пациентов, получавших летрозол, и у 28,6 % пациентов, получавших тамоксифен. О тяжелой гиперхолестеринемии 3–4 степени [по критериям оценки степени тяжести побочных реакций (СТС)] сообщалось у 0,4 % пациентов в группе летрозола и у 0,1 % пациентов в группе тамоксифена. Кроме того, при адъювантной терапии увеличение уровня общего холестерина ≥ 1,5 × ВГН (обычно не натощак) наблюдалось у пациентов, получавших монотерапию и имевших исходный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (т.е. <= 1,5 × ВГН) — у 151/1843 (8,2 %) в группе летрозола против 57/1840 (3,2 %) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов потребовалось 25 % пациентов, получавших летрозол, и 16 % пациентов, получавших тамоксифен.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола примерно в два раза выше, чем у здоровых людей. Эти пациенты требуют более тщательного наблюдения.

Влияние на кости

Поскольку Летромара® является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии у женщин с остеопорозом и/или в анамнезе переломами или у женщин с повышенным риском развития остеопороза необходимо оценивать минеральную плотность костной ткани до начала лечения, во время лечения и после его завершения летрозолом. При адъювантной терапии также следует рассмотреть возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Менопаузальный статус

У пациенток с неуточненным менопаузальным статусом перед началом лечения препаратом Летромара® необходимо определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Препарат Летромара® следует применять только женщинам с постменопаузальным эндокринным статусом.

Тендинит и разрыв сухожилия

Возможны (редко) тендинит и разрыв сухожилия. Необходимо тщательное обследование пациенток и принятие соответствующих мер (например, иммобилизация) при поражении сухожилия.

Изменения лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозола на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное уменьшение количества лимфоцитов с неустановленным клиническим значением отмечалось у некоторых пациентов, получавших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины затронутых пациентов. У двух пациентов, получавших летрозол, развилась тромбоцитопения; связь с исследуемым препаратом оставалась неустановленной. Выход пациентов из исследования из-за нарушений лабораторных показателей, связанных или не связанных с применением препарата, был редким явлением.

Другие предупреждения

Следует избегать одновременного применения препарата Летромара® и тамоксифена, других антиэстрогенов или лекарственных средств, содержащих эстрогены, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Летромара® содержит лактозу — если у вас диагностирована непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом перед приемом этого лекарственного средства.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины в перименопаузальном периоде или женщины репродуктивного возраста

Препарат Летромара® следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Имеются сообщения о спонтанных абортах и врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол.

В связи с сообщениями о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четко установленный постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой применение адекватных контрацептивных средств.

Беременность

На основании опыта применения летрозола у людей, включая отдельные случаи врожденных пороков (слияние губ, промежуточные наружные половые органы), известно, что летрозол может вызывать врожденные пороки развития при применении в период беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Летромара® противопоказан к применению во время беременности.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного/младенца исключить нельзя.

Препарат Летромара® противопоказан к применению в период лактации.

Фертильность. Фармакологическое действие летрозола заключается в снижении продукции эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительно. Поскольку при лечении летрозолом у пациентов наблюдались общая слабость и головокружение, а в отдельных случаях — сонливость, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые, в том числе пожилые пациенты. Рекомендуемая доза Летромары® составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Летромара® должно продолжаться в течение 5 лет или до возникновения рецидива заболевания. У пациентов с метастазами терапию лекарственным средством Летромара® следует продолжать до тех пор, пока не станут очевидными признаки прогрессирования заболевания. При адъювантном лечении также следует рассматривать возможность применения последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен в течение 3 лет).

При неоадъювантном лечении применение лекарственного средства Летромара® следует продолжать в течение 4–8 месяцев с целью достижения оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию препаратом Летромара® и провести плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пожилых пациенток коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Препарат не применять для лечения детей. Безопасность и эффективность применения летрозола у детей не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозированию.

Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени лёгкой и средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлда — Пью) или нарушением функции почек (при клиренсе креатинина ≥ 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Данные по пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжёлым нарушением функции печени недостаточны. Пациенты с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по Чайлду — Пью) требуют тщательного наблюдения.

Способ применения

Препарат Летромара® следует принимать перорально независимо от приёма пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит о ней. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приёма следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу по графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приёме суточной дозы, превышающей рекомендованную 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Дети.

Препарат не применять детям, поскольку эффективность и безопасность применения летрозола у этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

Передозировка.

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозола.

Специфического лечения при передозировке не существует; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции.

Общий обзор профиля безопасности

Частоту нежелательных реакций летрозола определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении метастатического рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Побочные реакции наблюдались почти у 1/3 пациенток, получавших летрозол при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно у 75 % пациентов при адъювантном назначении (обе группы получали как летрозол, так и тамоксифен, медиана продолжительности лечения составляла 60 месяцев) и почти у 80 % пациентов при расширенной адъювантной терапии (летрозол и плацебо, медиана продолжительности лечения составляла 60 месяцев). В целом наблюдавшиеся побочные реакции имели преимущественно слабую или умеренную выраженность и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Наиболее часто в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, повышенного потоотделения и повышенной утомляемости. К важным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, а также явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные эффекты могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Категории частоты для этих нежелательных реакций описаны в таблице 1.

Побочные явления указаны по частоте возникновения, первыми указаны наиболее распространенные. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций используются следующие термины: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

(1) Только при лечении метастатического поражения.

О некоторых нежелательных реакциях сообщалось с существенно различающейся частотой в условиях адъювантной терапии.

Таблица 2

Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых существенно различалась

Примечание. В период лечения — включая 30 дней после последней дозы. В любое время — включая период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.

Различия основаны на соотношении рисков и 95 % доверительных интервалах.

Таблица 3

Последовательная терапия в сравнении с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота которых существенно различалась

* Существенно меньше, чем в группе монотерапии летрозолом.

** Существенно больше, чем в группе монотерапии летрозолом.

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Нежелательные реакции со стороны сердца

В условиях адъювантной терапии, помимо данных, представленных в таблице 2, сообщалось о следующих нежелательных явлениях в отношении летрозола и тамоксифена соответственно (при медиане продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % против 5,7 %); нарушения церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1 % против 1,9 %).

В условиях расширенной адъювантной терапии сообщалось о следующих нежелательных явлениях для летрозола (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %).

Частота явлений, обозначенных*, статистически значимо отличалась в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата

Данные о безопасности опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантной терапии, представлены в таблице 2.

В условиях расширенной адъювантной терапии переломы костей или остеопороз наблюдались в статистически значимо большем количестве пациенток в группе лечения летрозолом (переломы костей — 10,4 % и остеопороз — 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо.

Срок годности. 4 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.