Letrozolo Astra

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO LETROZOL ASTRAL (LETROZOL ASTRA)

Composizione:

principio attivo: letrozolo;

1 compressa contiene letrozolo 2,5 mg;

eccipienti: biossido di silicio colloidale anidro; cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; stearato di magnesio; amido di mais; sodio starch glicolato; rivestimento: ipromellosa; polietilenglicole 6000; biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, con superficie biconvessa, rivestite con film di colore bianco.

Gruppo farmacoterapico

Farmaci utilizzati nella terapia ormonale. Antagonisti ormonali e sostanze analoghe. Inibitori dell'aromatasi. Letrozolo. Codice ATC L02BG04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Letrozolo – inibitore non steroideo dell'aromatasi (inibitore della biosintesi degli estrogeni); farmaco antitumorale.

Nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipende dalla presenza di estrogeni, l'eliminazione dell'effetto stimolante mediato dagli estrogeni rappresenta una premessa fondamentale per l'inibizione della crescita tumorale.
Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni sono prodotti principalmente tramite l'enzima aromatasi, che converte gli androgeni sintetizzati dalle ghiandole surrenali (principalmente androstenedione e testosterone) in estrone (E1) ed estradiolo (E2). Pertanto, attraverso l'inibizione specifica dell'enzima aromatasi, è possibile ottenere una soppressione della biosintesi degli estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto tumorale.

Letrozolo inibisce l'aromatasi legandosi competitivamente alla subunità eme del citocromo P450 di questo enzima, determinando una riduzione della biosintesi degli estrogeni in tutti i tessuti.

In donne sane in postmenopausa, una dose singola di letrozolo di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg riduce il livello di estrone ed estradiolo nel plasma sanguigno (rispetto ai livelli iniziali) del 75–78 % e del 78 % rispettivamente. La riduzione massima si raggiunge entro
48–78 ore.

In donne con carcinoma mammario avanzato in postmenopausa, l'assunzione giornaliera di letrozolo in dosi comprese tra 0,1 e 5 mg riduce i livelli plasmatici di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75–95 % rispetto ai livelli iniziali. Con l'uso del farmaco a dosi di 0,5 mg e superiori, in molti casi la concentrazione di estrone ed estrone solfato risulta inferiore al limite di sensibilità del metodo utilizzato per la determinazione degli ormoni. Ciò indica che con queste dosi del farmaco si ottiene una soppressione più marcata della sintesi degli estrogeni. La soppressione degli estrogeni è stata mantenuta durante il trattamento in tutte le pazienti.

Letrozolo è un inibitore altamente specifico dell'attività dell'aromatasi. Non sono state osservate alterazioni della sintesi degli ormoni steroidei nelle ghiandole surrenali. In pazienti in postmenopausa trattate con letrozolo in dosi giornaliere da 0,1 a 5 mg, non sono state osservate variazioni clinicamente significative della concentrazione plasmatica di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossiprogesterone, ormone adrenocorticotropo (ACTH), né dell'attività del renina. Il test di stimolazione con ACTH effettuato dopo 6 e 12 settimane di terapia con letrozolo alle dosi giornaliere di 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg non ha evidenziato alcuna riduzione significativa della sintesi di aldosterone o cortisolo. Pertanto, non è necessario somministrare glucocorticoidi o mineralcorticoidi.

In donne sane in postmenopausa, dopo una singola somministrazione di letrozolo alle dosi di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg, non sono state osservate variazioni della concentrazione plasmatica degli androgeni (androstenedione e testosterone). In pazienti in postmenopausa che hanno ricevuto letrozolo in dosi giornaliere da 0,1 a 5 mg, non sono state osservate variazioni del livello plasmatico di androstenedione. Ciò indica che il blocco della biosintesi degli estrogeni non determina l'accumulo degli androgeni precursori degli estrogeni. In pazienti trattate con letrozolo non sono state osservate variazioni della concentrazione plasmatica degli ormoni luteinizzante e follicolostimolante, né alterazioni della funzione tiroidea, valutata in base ai livelli di ormone tireotropo T4 e T3.

Farmacocinetica

Assorbimento

Letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale (la biodisponibilità media è del 99,9 %). L'alimentazione riduce in misura modesta la velocità di assorbimento (il valore medio del tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima di letrozolo nel sangue (tmax) è di 1 ora in condizioni di digiuno e di 2 ore dopo il pasto; il valore medio della concentrazione massima di letrozolo nel sangue (Cmax) è di 129 ± 20,3 nmol/l in digiuno e di 98,7 ± 18,6 nmol/l dopo il pasto); tuttavia, il grado di assorbimento di letrozolo (valutato in base all'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC)) non cambia. Le lievi variazioni della velocità di assorbimento sono considerate clinicamente irrilevanti; pertanto, letrozolo può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il legame di letrozolo con le proteine plasmatiche è di circa il 60 % (principalmente con l'albumina – 55 %). La concentrazione di letrozolo nei globuli rossi è pari a circa l'80 % del suo livello nel plasma. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, circa l'82 % della radioattività nel plasma era attribuibile alla sostanza attiva invariata. Di conseguenza, il contributo sistemico dei metaboliti di letrozolo è trascurabile. Letrozolo si distribuisce rapidamente e ampiamente nei tessuti. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è di circa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo

Letrozolo subisce in larga misura il metabolismo, formando un metabolita carbinolico farmacologicamente inattivo (via principale di eliminazione). La clearance metabolica di letrozolo (CLm) è di 2,1 l/ora, valore inferiore al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). Si è osservato che gli isoenzimi CYP3A4 e CYP2A6 del citocromo P450 sono in grado di trasformare letrozolo nel suo metabolita. La formazione di piccole quantità di altri metaboliti, non ancora identificati, nonché l'escrezione del farmaco invariato con le urine e le feci, hanno un ruolo trascurabile nell'eliminazione complessiva di letrozolo.

Eliminazione

La semivita apparente terminale nel plasma è di circa 2–4 giorni. Dopo l'assunzione giornaliera di 2,5 mg di farmaco, la concentrazione stazionaria di letrozolo viene raggiunta entro 2–6 settimane, risultando circa 7 volte superiore rispetto a quella ottenuta dopo una singola dose della stessa quantità. Allo stesso tempo, il valore della concentrazione stazionaria risulta 1,5–2 volte superiore rispetto a quanto previsto in base ai calcoli effettuati a partire dai dati ottenuti dopo una singola dose. Ciò indica che la farmacocinetica di letrozolo dopo somministrazione giornaliera di 2,5 mg ha un andamento leggermente non lineare. Poiché la concentrazione stazionaria di letrozolo viene mantenuta durante il trattamento per un periodo prolungato, si può concludere che non si verifica accumulo di letrozolo.

Linearità / non linearità

La farmacocinetica di letrozolo è risultata proporzionale alla dose dopo somministrazione orale singola fino a 10 mg (intervallo di dosi da 0,01 a 30 mg), nonché dopo dosi giornaliere fino a 1,0 mg (intervallo di dosi da 0,1 a 5 mg). Dopo una singola dose orale di 30 mg è stato osservato un lieve aumento dell'AUC, superiore alla proporzione della dose. Questa non proporzionalità è probabilmente dovuta alla saturazione dei processi di eliminazione metabolica. Le concentrazioni stazionarie sono state raggiunte entro 1–2 mesi con tutti i regimi di dosaggio studiati (0,1–5,0 mg giornalieri).

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Pazienti di età avanzata

La farmacocinetica di letrozolo non dipende dall'età.

Pazienti con alterazioni della funzione renale

Negli studi condotti su volontari con diversi gradi di funzionalità renale
(valore del clearance della creatinina nelle 24 ore compreso tra 9 e 116 ml/min), si è osservato che la farmacocinetica di letrozolo non cambia dopo una singola dose di 2,5 mg. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con alterazioni della funzione renale (clearance della creatinina ≥10 ml/min). Le informazioni disponibili sui pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) sono limitate.

Pazienti con alterazioni della funzione epatica

Negli studi condotti su soggetti con diversi gradi di funzionalità epatica, è stato riportato che nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) i valori medi dell'AUC erano del 37 % superiori rispetto ai volontari sani, ma rimanevano entro l'intervallo osservato nei pazienti senza alterazioni della funzione epatica. Pertanto, il farmaco Letrozolo Astra deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con grave compromissione epatica, valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio per ciascun paziente.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

• Terapia adiuvante del carcinoma mammario invasivo ormono-positivo in stadio precoce in donne in postmenopausa.
• Terapia adiuvante estesa del carcinoma mammario invasivo in stadio precoce in donne in postmenopausa precedentemente trattate con terapia adiuvante standard a base di tamoxifene per 5 anni.
• Terapia di prima linea del carcinoma mammario avanzato ormono-dipendente in donne in postmenopausa.
• Trattamento del carcinoma mammario avanzato in donne in postmenopausa (naturale o indotta) dopo recidiva o progressione della malattia, precedentemente trattate con antiestrogeni.
• Terapia neoadiuvante in donne in postmenopausa con carcinoma mammario ormono-positivo, HER-2-negativo, per le quali non è indicata la chemioterapia e non è indicato un intervento chirurgico immediato.

L'efficacia del medicinale non è stata dimostrata nelle pazienti con carcinoma mammario ormono-negativo.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Stato endocrino caratteristico del periodo premenopausale.
• Gravidanza o allattamento al seno.
• Donne in età fertile.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Il metabolismo del letrozolo avviene in parte tramite il coinvolgimento di CYP2A6 e CYP3A4. Pertanto, farmaci che influenzano gli enzimi CYP3A4 e CYP2A6 possono alterare l'eliminazione sistemica del letrozolo. Apparentemente, il metabolismo del letrozolo ha una bassa affinità per CYP3A4, poiché questo enzima non si satura a concentrazioni 150 volte superiori a quelle del letrozolo riscontrate nel plasma sanguigno in condizioni di equilibrio tipiche delle condizioni cliniche standard.

Attualmente non esiste esperienza clinica sull'uso del letrozolo in combinazione con estrogeni o altri farmaci antitumorali, eccetto il tamoxifene. Il tamoxifene, altri farmaci antiestrogeni o farmaci contenenti estrogeni possono annullare l'effetto farmacologico del letrozolo. Inoltre, è stato dimostrato che l'assunzione concomitante di tamoxifene e letrozolo riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di letrozolo. È pertanto consigliabile evitare l'uso concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o estrogeni.

Medicinali che possono aumentare la concentrazione sierica di letrozolo

Gli inibitori dell'attività di CYP3A4 e CYP2A6 possono ridurre il metabolismo del letrozolo e quindi aumentarne la concentrazione nel plasma sanguigno. L'uso concomitante di farmaci che inibiscono fortemente questi enzimi (inibitori potenti di CYP3A4, inclusi ma non limitati a: chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina; CYP2A6 (ad esempio, metoxsalene)) può aumentare l'esposizione al letrozolo. Pertanto, si raccomanda prudenza nell'uso di tali farmaci in pazienti che richiedono inibitori potenti di CYP3A4 e CYP2A6.

Medicinali che possono ridurre la concentrazione sierica di letrozolo

Gli induttori dell'attività di CYP3A4 possono aumentare il metabolismo del letrozolo e quindi ridurre la sua concentrazione nel plasma sanguigno. L'uso concomitante di farmaci che stimolano CYP3A4 (ad esempio, fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e iperico) può ridurre l'esposizione al letrozolo. Pertanto, si raccomanda prudenza nell'uso di tali farmaci in pazienti che richiedono induttori potenti di CYP3A4. Gli induttori di CYP2A6 non sono noti.

L'assunzione concomitante di Letrozolo Astra (2,5 mg) e tamoxifene 20 mg una volta al giorno ha determinato una riduzione media del 38% del livello di letrozolo nel plasma sanguigno. L'esperienza clinica derivante dagli studi sulla terapia di seconda linea del carcinoma mammario mostra che l'effetto terapeutico del trattamento con letrozolo, così come la frequenza di insorgenza di reazioni avverse, non aumentano quando Letrozolo Astra viene somministrato immediatamente dopo il tamoxifene. Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Medicinali la cui concentrazione sistemica nel siero può essere alterata dal letrozolo

In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi del citocromo P450 – CYP2A6 e in misura moderata CYP2C19, ma il significato clinico di questo fenomeno non è noto. Tuttavia, si raccomanda prudenza nell'uso concomitante di letrozolo e farmaci il cui metabolismo dipende principalmente da CYP2C19 e che hanno un ampio indice terapeutico (come fenitoina, clopidogrel). Non è noto alcun substrato con indice terapeutico ristretto per CYP2A6.

Gli studi di interazione clinica con cimetidina (noto inibitore non specifico di CYP2C19 e CYP3A4) e warfarina (substrato sensibile per CYP2C9 con indice terapeutico ristretto, spesso utilizzato come terapia concomitante nella popolazione bersaglio del letrozolo) hanno dimostrato che l'uso concomitante di letrozolo con questi farmaci non causa interazioni clinicamente significative.

La revisione dei dati di questi studi clinici non ha evidenziato alcuna prova di altre interazioni clinicamente significative con altri farmaci comunemente prescritti.

Caratteristiche particolari di impiego

Alterazioni della funzione renale

Non sono disponibili dati sull'uso del letrozolo nel trattamento di pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. Prima di prescrivere il medicinale a queste pazienti, occorre attentamente valutare il rapporto rischio-beneficio del trattamento.

Colesterolo

Si raccomanda di considerare il monitoraggio dei livelli sierici di colesterolo. È stata riportata ipercolesterolemia in pazienti trattate con letrozolo e in quelle trattate con tamoxifene. Inoltre, nei pazienti trattati con letrozolo è stato osservato un aumento del colesterolo totale (di solito non a digiuno) in pazienti che assumevano il medicinale come monoterapia e che avevano livelli sierici iniziali di colesterolo totale entro la norma. Alcune di queste pazienti hanno richiesto l'uso di farmaci ipolipemizzanti.

Alterazioni della funzione epatica

In pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh), l'esposizione sistemica e l'emivita del letrozolo sono circa il doppio rispetto a quelle di soggetti sani. Questi pazienti richiedono un monitoraggio più attento.

Effetti sulle ossa

Poiché il letrozolo è un potente inibitore della produzione di estrogeni, nelle donne con osteoporosi e/o storia di fratture o con un aumentato rischio di sviluppare osteoporosi, durante la terapia adiuvante o adiuvante estesa con letrozolo, è necessario valutare la densità minerale ossea prima dell'inizio del trattamento, durante il trattamento e dopo la sua conclusione.

Nel contesto della terapia adiuvante, si può considerare anche una terapia sequenziale (2 anni di letrozolo seguiti da 3 anni di tamoxifene), in base al profilo di sicurezza per la paziente (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Stato menopausico

In pazienti con stato menopausico non chiaro, prima dell'inizio del trattamento con letrozolo è necessario determinare i livelli dell'ormone luteinizzante (LH), dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o dell'estradiolo. Il letrozolo deve essere somministrato esclusivamente a donne con stato endocrino post-menopausale.

Tendinite e rottura dei tendini

Possono verificarsi (raramente) tendinite e rottura dei tendini. È necessario un accurato esame clinico delle pazienti e l'adozione di misure appropriate (ad esempio immobilizzazione) per il tendine interessato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Alterazioni degli esami di laboratorio

Non è stato osservato alcun effetto dose-dipendente del letrozolo su parametri ematologici o biochimici. Una riduzione moderata del numero di linfociti, di significato clinico non chiaro, è stata osservata in alcune pazienti trattate con letrozolo alla dose di 2,5 mg. Tale riduzione del numero di linfociti si è rivelata transitoria in circa la metà delle pazienti interessate. È stato riportato che in due pazienti trattate con letrozolo si è sviluppata trombocitopenia, ma il rapporto con il letrozolo non è stato chiarito.

Altre precauzioni

Si deve evitare l'uso concomitante di letrozolo e tamoxifene, di altri antagonisti degli estrogeni o di medicinali contenenti estrogeni, poiché questi farmaci possono annullare l'effetto farmacologico del letrozolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, le pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, grave deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Donne in perimenopausa o donne in età fertile

Il letrozolo deve essere somministrato solo a donne con uno stato post-menopausale chiaramente accertato. Sono stati riportati aborti spontanei e malformazioni congenite nei neonati di madri che hanno assunto letrozolo. A causa di segnalazioni di ripresa della funzione ovarica in donne in trattamento con letrozolo, nonostante uno stato post-menopausale chiaramente definito all'inizio della terapia, il medico, se necessario, deve discutere con la paziente l'uso di adeguati metodi contraccettivi.

Gravidanza

Sulla base dell'esperienza nell'uomo e di casi isolati di malformazioni congenite (sindattilia delle labbra minore, organi genitali esterni di tipo intermedio), il letrozolo può causare malformazioni congenite se assunto durante la gravidanza. Studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva del farmaco.

Il letrozolo è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il letrozolo e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Il rischio per il neonato non può essere escluso.

Il letrozolo è controindicato durante l’allattamento al seno.

Fertilità

L'azione farmacologica del letrozolo consiste nella riduzione della produzione di estrogeni mediante inibizione dell'aromatasi. Nelle donne in età premenopausale, l'inibizione della sintesi degli estrogeni porta ad un aumento dei livelli di gonadotropine (LH, FSH). A sua volta, l'aumento del livello di FSH stimola la crescita dei follicoli e può indurre l'ovulazione.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

L'effetto del letrozolo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è trascurabile. Tuttavia, poiché durante il trattamento con Letrozolo Astra possono manifestarsi affaticamento generale e capogiri, e in singoli casi sonnolenza, si raccomanda cautela durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari complessi.

Modalità e posologia di somministrazione

Adulti, inclusi pazienti anziani. La dose raccomandata del medicinale Letrozolo Astra è di 2,5 mg una volta al giorno. Nella terapia adiuvante e nella terapia adiuvante estesa, il trattamento con letrozolo deve durare per 5 anni o fino alla ricaduta della malattia. Nei pazienti con metastasi, il trattamento con letrozolo deve essere proseguito finché non diventano evidenti segni di progressione della malattia. Nella terapia adiuvante, si dovrebbe prendere in considerazione anche la possibilità di adottare uno schema terapeutico sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per ulteriori 3 anni).

Nel trattamento neoadiuvante, la terapia con Letrozolo Astra deve essere proseguita per 4-8 mesi al fine di ottenere una riduzione ottimale della massa tumorale. Se la risposta al trattamento non è adeguata, la terapia con il medicinale deve essere interrotta e deve essere programmato un intervento chirurgico oppure devono essere discusse con la paziente le opzioni terapeutiche successive.

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna modifica della dose del medicinale.

Bambini. Il medicinale non è indicato per il trattamento dei bambini. Sicurezza ed efficacia del letrozolo nei bambini non sono state stabilite. I dati disponibili sono limitati e pertanto non è possibile formulare raccomandazioni sulla posologia.

Pazienti con compromissione epatica e/o renale. Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A e B secondo la scala di Child-Pugh) o renale (con clearance della creatinina ≥10 ml/min) non è necessaria alcuna modifica della dose del medicinale. I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina <10 ml/min o con grave compromissione della funzionalità epatica sono insufficienti. I pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) richiedono un attento monitoraggio.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Letrozolo Astra deve essere assunto per via orale indipendentemente dall’assunzione di cibo, poiché quest’ultimo non influenza il grado di assorbimento del medicinale.

In caso di dimenticanza di una dose, questa deve essere assunta non appena ci si ricorda. Tuttavia, se ci si ricorda poco prima della successiva dose programmata (2-3 ore prima), la dose dimenticata deve essere saltata e si deve proseguire con la dose successiva secondo il programma stabilito. Non si deve assumere una dose doppia, poiché con l’assunzione di una dose giornaliera superiore alla dose raccomandata di 2,5 mg si è osservata un’esposizione sistemica superiore a quella proporzionale.

Bambini

Il medicinale non è indicato per i bambini, poiché l’efficacia e la sicurezza del medicinale in questa categoria di pazienti non sono state valutate negli studi clinici.

Sovradosaggio

Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio di letrozolo.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati

Quasi un terzo delle pazienti trattate con letrozolo in situazioni metastatiche e neo-adiuvanti e quasi l’80% delle pazienti sia nella terapia adiuvante che nella terapia adiuvante estesa hanno manifestato effetti indesiderati. Il letrozolo è generalmente ben tollerato. Gli effetti indesiderati sono prevalentemente di lieve o moderata entità e nella maggior parte dei casi sono correlati alla carenza di estrogeni. Gli effetti indesiderati più comuni sono: vampate di calore, ipercolesterolemia, artralgia, nausea, sudorazione intensa e affaticamento. Tra gli effetti indesiderati importanti che possono manifestarsi durante il trattamento con letrozolo vi sono alterazioni dell’apparato muscolo-scheletrico come osteoporosi e/o fratture ossee, e alterazioni del sistema cardiovascolare (compresi eventi cerebrovascolari e tromboembolici). Molti degli effetti indesiderati possono essere attribuiti alle naturali conseguenze farmacologiche della carenza di estrogeni (ad esempio vampate di calore, alopecia o sanguinamento vaginale). La maggior parte degli effetti indesiderati si è manifestata nelle prime settimane di trattamento. Le categorie di frequenza di questi effetti indesiderati sono descritte di seguito.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la frequenza di comparsa, indicando per prime le reazioni più comuni.

La frequenza degli effetti indesiderati del letrozolo è stata determinata principalmente in base ai dati ottenuti durante studi clinici. La frequenza degli effetti indesiderati è stata classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 – < 1/10); non frequente (≥ 1/1 000 – < 1/100); raro (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); molto raro (<1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non frequente – infezioni del tratto urinario.

Neoplasie benigne, maligne ed a incerto potenziale di malignità, inclusi cisti e polipi: non frequente – dolore nei focolai tumorali¹.

Apparato emopoietico: non frequente – leucopenia.

Sistema immunitario: frequenza non nota – reazioni anafilattiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto frequente – ipercolesterolemia; frequente – anoressia, aumento dell’appetito.

Disturbi psichiatrici: frequente – depressione; non frequente – ansia (inclusa nervosismo), irritabilità.

Sistema nervoso: frequente – cefalea, capogiri; non frequente – sonnolenza, insonnia, peggioramento della memoria, disestesia (inclusa parestesia, ipoestesia), alterazioni del gusto, ictus, sindrome del tunnel carpale.

Organo della vista: non frequente – cataratta, irritazione della mucosa oculare, offuscamento della vista.

Sistema cardiaco: molto frequente – vampate di calore; frequente – palpitazioni¹, ipertensione arteriosa; non frequente – tachicardia, episodi di ischemia miocardica (inclusi insorgenza o peggioramento dell’angina, angina che richiede intervento chirurgico, infarto miocardico e ischemia miocardica); non frequente – tromboflebite (inclusa tromboflebite delle vene superficiali e profonde); raro – embolia polmonare, trombosi arteriosa, ictus cerebrale.

Apparato respiratorio: non frequente – dispnea, tosse.

Apparato gastrointestinale: frequente – nausea, vomito, dispepsia¹, stitichezza, diarrea, dolore addominale; non frequente – stomatite¹, secchezza orale.

Apparato epatobiliare: non frequente – aumento dei livelli degli enzimi epatici, iperbilirubinemia, ittero; frequenza non nota – epatite.

Pelle e tessuto sottocutaneo: molto frequente – sudorazione intensa; frequente – alopecia, eruzioni cutanee (inclusi eritemi, eruzioni maculopapulari, eruzioni psoriasiformi e vescicolari), secchezza della pelle; non frequente – prurito, orticaria; frequenza non nota – necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, angioedema.

Apparato muscolo-scheletrico: molto frequente – artralgia; frequente – mialgia, dolore osseo¹, osteoporosi, fratture ossee, artrite; non frequente – tendinite; raro – rottura del tendine; frequenza non nota – sindrome del dito a scatto.

Apparato urinario: non frequente – minzione frequente.

Sistema riproduttivo: frequente – sanguinamento vaginale; non frequente – secrezioni vaginali o secchezza, dolore alle mammelle.

Disturbi generali: molto frequente – affaticamento (inclusi astenia e malessere); frequente – edema periferico, dolore al torace; non frequente – aumento della temperatura corporea, secchezza delle mucose, sensazione di sete, anasarca.

Esami di laboratorio: frequente – aumento di peso; non frequente – perdita di peso.

¹ Solo nel trattamento di lesioni metastatiche.

Alcuni effetti indesiderati sono stati riportati con frequenza significativamente diversa nel contesto della terapia adiuvante.

Tabella 1

Terapia adiuvante con letrozolo rispetto alla monoterapia con tamoxifene: eventi avversi con frequenza significativamente diversa

Nota. «Durante il trattamento» comprende i 30 giorni successivi all’ultima dose. «In qualsiasi momento» comprende il periodo di osservazione successivo alla conclusione o all’interruzione del trattamento in studio.

La differenza si basa sul rapporto tra rischi e intervalli di confidenza al 95 %.

Tabella 2

Trattamento sequenziale confrontato con la monoterapia con Letrozolo Astra: eventi avversi la cui frequenza differiva in modo significativo

*Significativamente inferiore rispetto al gruppo in monoterapia con il medicinale.

**Significativamente superiore rispetto al gruppo in monoterapia con il medicinale.

Nota. Il periodo di segnalazione comprende il periodo di trattamento o i 30 giorni successivi all’interruzione del trattamento.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Reazioni avverse a carico del cuore

Nelle condizioni di trattamento adiuvante, oltre ai dati riportati nella tabella 1, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse durante l’assunzione di letrozolo e tamoxifene rispettivamente (con una mediana della durata del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (1,0 % contro 1,0 %); scompenso cardiaco (1,1 % contro 0,6 %); ipertensione arteriosa (5,6 % contro 5,7 %); alterazioni della circolazione cerebrale / attacco ischemico transitorio (2,1 % contro 1,9 %).

Nelle condizioni di trattamento adiuvante prolungato sono state segnalate le seguenti reazioni avverse durante l’assunzione di letrozolo (mediana della durata del trattamento di 5 anni) e placebo (mediana della durata dell’assunzione di 3 anni) rispettivamente: angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (0,8 % contro 0,6 %); angina pectoris diagnosticata per la prima volta o peggioramento dell’angina pectoris (1,4 % contro 1,0 %); infarto del miocardio (1,0 % contro 0,7 %); evento tromboembolico* (0,9 % contro 0,3 %); ictus / attacco ischemico transitorio* (1,5 % contro 0,8 %).

La frequenza delle reazioni avverse segnalate con* differiva statisticamente in modo significativo tra i due gruppi di trattamento.

Reazioni avverse a carico del sistema osteo-muscolare

I dati sulla sicurezza relativi all’apparato locomotore ottenuti nelle condizioni di trattamento adiuvante sono riportati nella tabella 1.

Nelle condizioni di trattamento adiuvante prolungato, fratture ossee o osteoporosi sono state osservate in un numero statisticamente significativamente maggiore di pazienti nel gruppo trattato con letrozolo (fratture ossee – 10,4 % e osteoporosi – 12,2 %) rispetto al gruppo placebo (5,8 % e 6,4 % rispettivamente). La mediana della durata del tratt