Letrozol Astra

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LETROZOL ASTRA (LETROZOL ASTRA)

Composición:

principio activo: letrozol;

1 comprimido contiene 2,5 mg de letrozol;

excipientes: dióxido de silicio coloidal anhidro; celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; estearato de magnesio; almidón de maíz; almidón glicolato sódico; recubrimiento: hipromelosa; polietilenglicol 6000; dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físico-químicas principales: comprimidos de forma redonda con superficie biconvexa, recubiertos con película de color blanco.

Grupo farmacoterapéutico

Medicamentos utilizados en terapia hormonal. Antagonistas hormonales y medicamentos similares. Inhibidores de la aromatasa. Letrozol. Código ATC L02BG04.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos); un medicamento antineoplásico.

En los casos en que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos, la eliminación del efecto estimulante mediado por estos constituye una condición previa para la supresión del crecimiento tumoral.
En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente mediante la intervención de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos sintetizados en las glándulas suprarrenales (principalmente androstendiona y testosterona) en estrona (E1) y estradiol (E2). Por lo tanto, mediante la inhibición específica de la enzima aromatasa, es posible lograr la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el tejido tumoral.

Letrozol inhibe la aromatasa mediante unión competitiva con la subunidad de esta enzima – el hemo del citocromo P450, lo que conduce a la reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos.

En mujeres sanas posmenopáusicas, una dosis única de letrozol de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg reduce el nivel de estrona y estradiol en suero sanguíneo (en comparación con el nivel basal) en un 75–78 % y un 78 %, respectivamente. La reducción máxima se alcanza entre las 48–78 horas.

En mujeres con cáncer de mama avanzado en posmenopausia, la administración diaria de letrozol en dosis de 0,1 a 5 mg reduce el nivel de estradiol, estrona y sulfato de estrona en plasma sanguíneo en un 75–95 % en comparación con el nivel basal. Con la administración del fármaco en dosis de 0,5 mg o más, en muchos casos la concentración de estrona y sulfato de estrona se encuentra por debajo del límite de detección del método utilizado para la determinación hormonal. Esto indica que con estas dosis del fármaco se logra una supresión más pronunciada de la síntesis de estrógenos. La supresión de estrógenos se mantuvo durante todo el tratamiento en todas las pacientes.

Letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se ha observado alteración en la síntesis de hormonas esteroideas en las glándulas suprarrenales. En pacientes posmenopáusicas tratadas con letrozol en dosis diarias de 0,1–5 mg, no se detectaron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), ni en la actividad de la renina. La realización de la prueba de estimulación con ACTH a las 6 y 12 semanas de tratamiento con letrozol en dosis diarias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg y 5 mg no mostró ninguna reducción significativa en la síntesis de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, no es necesario administrar glucocorticoides ni mineralocorticoides.

En mujeres sanas posmenopáusicas, tras la administración única de letrozol en dosis de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg, no se observaron cambios en la concentración de andrógenos (androstendiona y testosterona) en plasma sanguíneo. En pacientes posmenopáusicas que recibieron letrozol en dosis diarias de 0,1 a 5 mg, tampoco se registraron cambios en el nivel de androstendiona en plasma. Todo esto indica que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no conduce a la acumulación de andrógenos, que son precursores de los estrógenos. En las pacientes que recibieron letrozol, no se detectaron cambios en las concentraciones plasmáticas de la hormona luteinizante y la hormona foliculoestimulante, ni alteraciones en la función tiroidea evaluada mediante los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH), T4 y T3.

Farmacocinética

Absorción

Letrozol se absorbe rápidamente y completamente desde el tracto gastrointestinal (la biodisponibilidad media es del 99,9 %). La comida reduce ligeramente la velocidad de absorción (el valor medio del tiempo para alcanzar la concentración máxima de letrozol en sangre (t_max) es de 1 hora tras la administración en ayunas y de 2 horas tras la administración con alimentos; el valor medio de la concentración máxima de letrozol en sangre (C_max) es de 129 ± 20,3 nmol/l en ayunas y de 98,7 ± 18,6 nmol/l con alimentos), sin embargo, el grado de absorción de letrozol (evaluado mediante el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC)) no cambia. Las pequeñas variaciones en la velocidad de absorción se consideran clínicamente no relevantes, por lo que letrozol puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

• Distribución*

La unión de letrozol a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 60 % (principalmente a la albúmina – 55 %). La concentración de letrozol en los eritrocitos es casi del 80 % de su nivel en plasma. Tras la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con 14C, aproximadamente el 82 % de la radiactividad en plasma correspondía a la sustancia activa sin cambios. Por lo tanto, el efecto sistémico de los metabolitos de letrozol es insignificante. Letrozol se distribuye rápidamente y ampliamente en los tejidos. El volumen de distribución aparente en estado de equilibrio es de aproximadamente 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo

Letrozol sufre en gran medida metabolismo, formando un metabolito carbinol farmacológicamente inactivo (vía principal de eliminación). El aclaramiento metabólico de letrozol (CLm) es de 2,1 l/hora, lo que es menor que el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/hora). Se ha demostrado que las isoformas CYP3A4 y CYP2A6 del citocromo P450 son capaces de transformar letrozol en su metabolito. La formación de una pequeña cantidad de otros metabolitos aún no identificados, así como la excreción del fármaco sin cambios en orina y heces, desempeñan solo un papel insignificante en la eliminación total de letrozol.

Eliminación

La semivida aparente final en plasma es de aproximadamente 2–4 días. Tras la administración diaria de 2,5 mg del fármaco, la concentración en estado de equilibrio se alcanza entre las 2–6 semanas, siendo aproximadamente 7 veces mayor que tras la administración única de la misma dosis. Al mismo tiempo, el valor de la concentración en equilibrio es 1,5–2 veces mayor que el valor esperado basado en cálculos a partir de los datos tras la administración de dosis única. Esto indica que la farmacocinética de letrozol presenta un carácter ligeramente no lineal tras la administración diaria de 2,5 mg. Dado que la concentración en equilibrio de letrozol se mantiene durante el tratamiento prolongado, se puede concluir que no se produce acumulación de letrozol.

Linealidad / no linealidad

La farmacocinética de letrozol fue proporcional a la dosis tras la administración oral única hasta 10 mg (rango de dosis de 0,01 a 30 mg), así como tras dosis diarias hasta 1,0 mg (rango de dosis de 0,1 a 5 mg). Tras la administración oral única de 30 mg, se observó un aumento leve pero más que proporcional del parámetro AUC. Esta no proporcionalidad probablemente sea el resultado de la saturación de los procesos de eliminación metabólica. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzaron entre 1–2 meses con todos los regímenes de dosificación estudiados (0,1–5,0 mg diarios).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

La farmacocinética de letrozol no depende de la edad.

Pacientes con alteraciones de la función renal

En estudios realizados con voluntarios con diferentes grados de función renal (aclaramiento de creatinina de 24 horas entre 9 y 116 ml/min), se observó que la farmacocinética de letrozol no se modificaba tras una dosis única de 2,5 mg. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones de la función renal (aclaramiento de creatinina ≥10 ml/min). La información disponible sobre pacientes con alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) es limitada.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En estudios realizados con personas con diferentes grados de función hepática, se informó que en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas (Clase B según la escala de Child-Pugh) los valores medios de AUC fueron un 37 % más altos que en voluntarios sanos, pero permanecieron dentro del rango observado en pacientes sin alteraciones hepáticas. Por lo tanto, el medicamento Letrozol Astra debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones graves de la función hepática, considerando la relación beneficio-riesgo para cada paciente individual.

Características clínicas

Indicaciones

• Tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo hormonalmente positivo en estadios iniciales en mujeres en postmenopausia.
• Tratamiento adyuvante prolongado del cáncer de mama invasivo en estadios iniciales en mujeres en postmenopausia que han completado un tratamiento adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años.
• Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado dependiente de hormonas en mujeres en postmenopausia.
• Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres en postmenopausia (natural o inducida) tras recidiva o progresión de la enfermedad, que hayan recibido previamente terapia con antiestrógenos.
• Tratamiento neoadyuvante en mujeres en postmenopausia con cáncer de mama hormonalmente positivo y HER-2 negativo, para quienes no es adecuada la quimioterapia ni está indicada la cirugía inmediata.

No se ha demostrado la eficacia del medicamento en pacientes con cáncer de mama hormonalmente negativo.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Estado endocrino característico del período premenopáusico.
• Embarazo o lactancia.
• Mujeres en edad fértil.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo del letrozol es parcialmente mediado por las enzimas CYP2A6 y CYP3A4. Por lo tanto, los medicamentos que afectan a estas enzimas pueden influir en la eliminación sistémica del letrozol. Aparentemente, el metabolismo del letrozol tiene baja afinidad por CYP3A4, ya que esta enzima no se satura a concentraciones 150 veces superiores a las concentraciones plasmáticas de letrozol observadas en estado de equilibrio bajo condiciones clínicas habituales.

Actualmente no existe experiencia clínica sobre el uso de letrozol en combinación con estrógenos u otros medicamentos antineoplásicos distintos del tamoxifeno. El tamoxifeno, otros antiestrógenos o medicamentos que contienen estrógenos pueden anular el efecto farmacológico del letrozol. Además, se ha demostrado que la administración concomitante de tamoxifeno y letrozol reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de letrozol. Se debe evitar la administración concomitante de letrozol con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o estrógenos.

Medicamentos que pueden aumentar la concentración sérica de letrozol

Los inhibidores de la actividad de CYP3A4 y CYP2A6 pueden reducir el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, aumentar su concentración en plasma. La administración concomitante de medicamentos que inhiben fuertemente estas enzimas (inhibidores potentes de CYP3A4 incluyen, entre otros: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina y telitromicina; CYP2A6 (por ejemplo, metoxaleno)) podría aumentar la exposición al letrozol. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que deban recibir inhibidores potentes de CYP3A4 y CYP2A6.

Medicamentos que pueden disminuir la concentración sérica de letrozol

Los inductores de la actividad de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, disminuir su concentración en plasma. La administración concomitante de medicamentos que inducen CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y Hypericum perforatum) podría reducir la exposición al letrozol. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que deban recibir inductores potentes de CYP3A4. No se conocen inductores de CYP2A6.

La administración concomitante del medicamento Letrozol Astra (2,5 mg) y tamoxifeno 20 mg una vez al día provocó una reducción media del 38 % en los niveles plasmáticos de letrozol. La experiencia clínica obtenida en estudios de segunda línea para el tratamiento del cáncer de mama indica que el efecto terapéutico del tratamiento con letrozol, así como la frecuencia de reacciones adversas, no aumentaron cuando Letrozol Astra se administró inmediatamente después del tamoxifeno. El mecanismo de esta interacción no se conoce.

Medicamentos cuya concentración sistémica sérica puede verse alterada por el letrozol

In vitro, el letrozol inhibe los isoenzimas del citocromo P450 – CYP2A6 y moderadamente CYP2C19,
pero el significado clínico de este fenómeno es desconocido. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar letrozol concomitantemente con medicamentos cuya eliminación depende principalmente de CYP2C19 y que tengan un estrecho margen terapéutico (como fenitoína, clopidogrel). No se conoce ningún sustrato con margen terapéutico estrecho para CYP2A6.

Estudios clínicos de interacción con cimetidina (inhibidor no específico conocido de CYP2C19 y CYP3A4) y warfarina (sustrato sensible de CYP2C9 con margen terapéutico estrecho, frecuentemente utilizado como medicación concomitante en la población objetivo de letrozol) mostraron que la administración conjunta de letrozol con estos medicamentos no provoca interacciones clínicamente significativas.

La revisión de la base de datos de estos estudios clínicos no reveló evidencia de otras interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos frecuentemente prescritos.

Características de uso

Alteraciones de la función renal

No existen datos sobre el uso de letrozol en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min. Antes de prescribir el medicamento a estas pacientes, se debe evaluar cuidadosamente la relación riesgo-beneficio del tratamiento.

Colesterol

Se debe considerar la realización de un seguimiento del nivel de colesterol en suero. Se han notificado casos de hipercolesterolemia en pacientes que recibieron letrozol, así como en aquellas que recibieron tamoxifeno. Además, en pacientes que recibieron letrozol se ha observado un aumento del colesterol total (generalmente no en ayunas), tanto en pacientes que recibieron el medicamento como monoterapia como en aquellos con niveles basales normales de colesterol total en suero. Algunas de estas pacientes requirieron tratamiento con fármacos hipolipemiantes.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh), la exposición sistémica y el período de semivida del letrozol son aproximadamente el doble que en individuos sanos. Estos pacientes requieren una observación más estrecha.

Efecto sobre los huesos

Dado que el letrozol es un fármaco potente que reduce la concentración de estrógenos, durante el tratamiento adyuvante y adyuvante ampliado con letrozol, se debe evaluar la densidad mineral ósea antes del inicio del tratamiento, durante el mismo y tras su finalización en mujeres con osteoporosis y/o antecedentes de fracturas, o en aquellas con riesgo elevado de desarrollar osteoporosis.

En el contexto del tratamiento adyuvante, también puede considerarse una terapia secuencial (2 años de tratamiento con letrozol seguidos de 3 años con tamoxifeno), en función del perfil de seguridad para la paciente (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Estado menopáusico

En pacientes con estado menopáusico no claro, se debe determinar el nivel de hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH) y/o estradiol antes de iniciar el tratamiento con letrozol. Solo deben tomar letrozol mujeres con estado endocrino postmenopáusico.

Tendinitis y rotura de tendones

Pueden presentarse (raramente) tendinitis y rotura de tendones. Es necesario un examen cuidadoso de las pacientes y la adopción de medidas adecuadas (por ejemplo, inmovilización) respecto al tendón afectado (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones de los parámetros de laboratorio

No se ha observado efecto dependiente de la dosis del letrozol sobre parámetros hematológicos o bioquímicos. Se ha observado una disminución moderada en el recuento de linfocitos de significado clínico indeterminado en algunas pacientes que recibieron letrozol a una dosis de 2,5 mg. Esta disminución del recuento de linfocitos fue transitoria en aproximadamente la mitad de las pacientes afectadas. Se han notificado casos de trombocitopenia en dos pacientes que recibieron letrozol, aunque no se ha establecido una relación causal con el letrozol.

Otras advertencias

Se debe evitar la administración concomitante de letrozol con tamoxifeno, otros antiestrógenos o medicamentos que contengan estrógenos, ya que estos fármacos podrían anular el efecto farmacológico del letrozol (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

El medicamento contiene lactosa, por lo que las pacientes con formas raras hereditarias de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en estado perimenopáusico o mujeres en edad fértil

El letrozol debe administrarse únicamente a mujeres con estado postmenopáusico claramente establecido. Se han notificado abortos espontáneos y anomalías congénitas en recién nacidos cuyas madres tomaron letrozol. Debido a los informes sobre la recuperación de la función ovárica en mujeres durante el tratamiento con letrozol, a pesar de un estado postmenopáusico claro al inicio de la terapia, el médico debe discutir con la paciente, según sea necesario, el uso adecuado de métodos anticonceptivos.

Embarazo

Debido a la experiencia con el uso de letrozol en humanos y a casos aislados de malformaciones congénitas (sinfiosis de los labios menores, órganos genitales externos de tipo intermedio), el letrozol puede provocar malformaciones congénitas si se administra durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva del fármaco.

El letrozol está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si el letrozol y sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido o lactante.

El letrozol está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad

La acción farmacológica del letrozol consiste en reducir la producción de estrógenos mediante la inhibición de la aromatasa. En mujeres premenopáusicas, la inhibición de la síntesis de estrógenos conduce a un aumento en los niveles de gonadotropinas (LH, FSH). A su vez, el aumento de FSH estimula el crecimiento folicular y puede inducir la ovulación.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria

El efecto del letrozol sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar maquinaria es insignificante. Dado que durante el tratamiento con Letrozol Astra pueden presentarse debilidad generalizada y mareos, y en casos aislados somnolencia, se recomienda precaución al conducir vehículos de motor o trabajar con maquinaria compleja.

Vía de administración y dosis

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada. La dosis recomendada del medicamento Letrozol Astra es de 2,5 mg una vez al día. En el tratamiento adyuvante y adyuvante ampliado, el tratamiento con letrozol debe durar 5 años o hasta que se produzca una recidiva de la enfermedad. En pacientes con metástasis, la terapia con letrozol debe continuar hasta que se evidencien signos claros de progresión de la enfermedad. En el contexto del tratamiento adyuvante, también se debe considerar la posibilidad de utilizar un esquema de terapia secuencial (letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años).

En el tratamiento neoadyuvante, el tratamiento con Letrozol Astra debe continuar durante 4–8 meses con el fin de lograr una reducción óptima del tumor. Si la respuesta al tratamiento es insuficiente, se debe interrumpir la terapia con este medicamento y programar una intervención quirúrgica planificada y/o discutir con la paciente otras opciones de tratamiento.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Niños. Este medicamento no se utiliza en niños. La seguridad y eficacia del letrozol en niños no han sido establecidas. Los datos disponibles son limitados, por lo que no es posible formular recomendaciones sobre la dosificación.

Pacientes con alteraciones hepáticas y/o renales. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con afectación hepática leve a moderada (clase A y B según la escala de Child-Pugh) o renal (con aclaramiento de creatinina ≥10 ml/min). Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina <10 ml/min o con alteraciones hepáticas graves son insuficientes. Las pacientes con alteraciones hepáticas graves (clase C según la escala de Child-Pugh) requieren una vigilancia cuidadosa.

Vía de administración

El medicamento Letrozol Astra debe tomarse por vía oral independientemente de la ingestión de alimentos, ya que estos no afectan al grado de absorción del medicamento.

Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como la paciente lo recuerde. Sin embargo, si la paciente lo recuerda poco tiempo antes de la siguiente dosis (2–3 horas antes), debe omitirse la dosis olvidada y tomarse la siguiente dosis según el horario habitual. No debe tomarse una dosis doble, ya que con dosis diarias superiores a la recomendada de 2,5 mg se ha observado una exposición sistémica superior a la proporcional.

Niños

Este medicamento no se utiliza en niños, ya que la eficacia y seguridad del medicamento en esta categoría de pacientes no han sido estudiadas en ensayos clínicos.

Sobredosis

Se han notificado casos aislados de sobredosis con letrozol.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis; el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

Reacciones adversas

Casi en 1/3 de las pacientes tratadas con letrozol en situaciones metastásicas y neoadyuyantes, y en casi el 80 % de las pacientes tanto en terapia adyuvante como en terapia adyuvante ampliada, se observaron reacciones adversas. En general, el letrozol es bien tolerado. Por lo general, las reacciones adversas son de carácter leve o moderado y en la mayoría de los casos están relacionadas con la deficiencia de estrógenos. Las reacciones adversas más frecuentes son: sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, náuseas, sudoración excesiva y fatiga. Entre las reacciones adversas importantes que pueden desarrollarse durante el tratamiento con letrozol se incluyen trastornos del sistema osteomuscular, como osteoporosis y/o fracturas óseas, y trastornos cardiovasculares (incluyendo eventos cerebrovasculares y tromboembólicos). Muchos de los efectos adversos pueden deberse a las consecuencias farmacológicas naturales de la deficiencia de estrógenos (por ejemplo, sofocos, alopecia o hemorragia vaginal). La mayoría de las reacciones adversas se observaron durante las primeras semanas de tratamiento. Las categorías de frecuencia de estas reacciones adversas se describen a continuación.

Las reacciones adversas se indican según su frecuencia de aparición, comenzando por las más comunes.

La frecuencia de las reacciones adversas del letrozol se determinó principalmente a partir de datos obtenidos en estudios clínicos. La frecuencia de aparición de las distintas reacciones adversas se clasificó de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1 000 – < 1/100); rara (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); muy rara (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: poco frecuente – infecciones del tracto urinario.

Neoplasias benignas, malignas e in situ, incluyendo quistes y pólipos: poco frecuente – dolor en focos tumorales¹.

Del sistema sanguíneo: poco frecuente – leucopenia.

Del sistema inmunológico: frecuencia desconocida – reacciones anafilácticas.

Del metabolismo y nutrición: muy frecuente – hipercolesterolemia; frecuente – anorexia, aumento del apetito.

Del estado psíquico: frecuente – depresión; poco frecuente – ansiedad (incluyendo nerviosismo), irritabilidad.

Del sistema nervioso: frecuente – cefalea, mareo; poco frecuente – somnolencia, insomnio, deterioro de la memoria, disestesia (incluyendo parestesia, hipoestesia), alteraciones del gusto, ictus, síndrome del túnel carpiano.

Del órgano de la visión: poco frecuente – catarata, irritación de la mucosa ocular, visión borrosa.

Del sistema cardiovascular: muy frecuente – sofocos; frecuente – palpitaciones¹, hipertensión arterial; poco frecuente – taquicardia, casos de isquemia miocárdica (incluyendo aparición o empeoramiento de angina de pecho, angina de pecho que requiere intervención quirúrgica, infarto de miocardio e isquemia miocárdica); poco frecuente – tromboflebitis (incluyendo tromboflebitis de venas superficiales y profundas); rara – embolia pulmonar, trombosis arterial, infarto cerebrovascular.

Del sistema respiratorio: poco frecuente – disnea, tos.

Del tracto gastrointestinal: frecuente – náuseas, vómitos, dispepsia¹, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal; poco frecuente – estomatitis¹, sequedad bucal.

Del sistema hepatobiliar: poco frecuente – aumento de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, ictericia; frecuencia desconocida – hepatitis.

De la piel y tejido subcutáneo: muy frecuente – sudoración excesiva; frecuente – alopecia, erupciones cutáneas (incluyendo eritematosas, maculopapulosas, semejantes al psoriasis y vesiculares), sequedad de la piel; poco frecuente – prurito, urticaria; frecuencia desconocida – necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, angioedema.

Del sistema osteomuscular: muy frecuente – artralgia; frecuente – mialgia, dolor óseo¹, osteoporosis, fracturas óseas, artritis; poco frecuente – tendinitis; rara – rotura de tendones; frecuencia desconocida – síndrome del "dedo en clic".

Del sistema urinario: poco frecuente – polaquiuria.

Del sistema reproductivo: frecuente – hemorragia vaginal; poco frecuente – secreción o sequedad vaginal, dolor en las mamas.

Trastornos generales: muy frecuente – fatiga (incluyendo astenia y malestar general); frecuente – edema periférico, dolor torácico; poco frecuente – aumento de la temperatura corporal, sequedad de las mucosas, sensación de sed, anasarca.

Pruebas de laboratorio: frecuente – aumento de peso; poco frecuente – pérdida de peso.

¹ Solo durante el tratamiento de lesiones metastásicas.

Algunas reacciones adversas se notificaron con frecuencias significativamente diferentes en el contexto del tratamiento adyuvante.

Tabla 1

Terapia adyuvante con letrozol comparada con monoterapia con tamoxifeno: eventos adversos cuya frecuencia difirió significativamente

Nota. «Durante el tratamiento» incluye 30 días después de la última dosis. «En cualquier momento» incluye el período de seguimiento posterior a la finalización o interrupción del tratamiento en estudio.

La diferencia se basa en la razón de riesgos y en los intervalos de confianza del 95 %.

Tabla 2

Tratamiento secuencial en comparación con la monoterapia con letrozol: eventos adversos con frecuencia significativamente diferente

*Significativamente menor que en el grupo de monoterapia con el medicamento.

**Significativamente mayor que en el grupo de monoterapia con el medicamento.

Nota. El período de notificación incluye el período de tratamiento o 30 días posteriores a la interrupción del tratamiento.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones adversas cardiovasculares

En condiciones de tratamiento adyuvante, además de los datos presentados en la tabla 1, se notificaron los siguientes eventos adversos con letrozol y tamoxifeno, respectivamente (con una mediana de duración del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina de pecho que requirió tratamiento quirúrgico (1,0 % frente a 1,0 %); insuficiencia cardíaca (1,1 % frente a 0,6 %); hipertensión arterial (5,6 % frente a 5,7 %); trastornos de la circulación cerebral / accidente isquémico transitorio (2,1 % frente a 1,9 %).

En condiciones de tratamiento adyuvante prolongado, se notificaron los siguientes eventos adversos con letrozol (mediana de duración del tratamiento de 5 años) y placebo (mediana de duración del tratamiento de 3 años), respectivamente: angina de pecho que requirió tratamiento quirúrgico (0,8 % frente a 0,6 %); angina de pecho diagnosticada por primera vez o empeoramiento de la angina (1,4 % frente a 1,0 %); infarto de miocardio (1,0 % frente a 0,7 %); evento tromboembólico* (0,9 % frente a 0,3 %); accidente cerebrovascular / accidente isquémico transitorio* (1,5 % frente a 0,8 %).

La frecuencia de reacciones adversas marcadas con* difería estadísticamente de forma significativa entre los dos grupos de tratamiento.

Reacciones adversas del sistema músculo-esquelético

Los datos de seguridad sobre el aparato locomotor obtenidos en condiciones de tratamiento adyuvante se presentan en la tabla 1.

En condiciones de tratamiento adyuvante prolongado, las fracturas óseas u osteoporosis se observaron en un número estadísticamente significativamente mayor de pacientes en el grupo tratado con letrozol (fracturas óseas – 10,4 % y osteoporosis – 12,2 %) en comparación con el grupo placebo (5,8 % y 6,4 %, respectivamente). La mediana de duración del tratamiento fue de 5 años para letrozol frente a 3 años para placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Bajo receta médica.

Fabricante

S.L. «ASTRAFARM».

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Ucrania, 08132, región de Kiev, distrito Buchanskyi, ciudad Vishnevoe, calle Kievskaya, 6.