Летрозол астра

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛЕТРОЗОЛ АСТРА (LETROZOL ASTRA)

Состав:

действующее вещество: летрозол;

1 таблетка содержит летрозола 2,5 мг;

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный; целлюлоза микрокристаллическая; лактоза моногидрат; магния стеарат; крахмал кукурузный; натрия крахмалгликолят; покрытие: гипромеллоза; полиэтиленгликоль 6000; титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол. Код АТХ L02BG04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов); противоопухолевое лекарственное средство.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего влияния является необходимым условием подавления роста опухоли.
У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибии фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через
48–78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона в плазме крови на 75–95 % по сравнению с исходным уровнем. При применении препарата в дозе 0,5 мг и выше у многих пациенток концентрация эстрона и сульфата эстрона оказывается ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью этих доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Подавление эстрогенов поддерживалось на протяжении всего лечения у всех пациенток.

Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушений синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного снижения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не зафиксировано. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было выявлено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было выявлено изменений функции щитовидной железы, оцениваемой по уровню тиреотропного гормона T4 и T3.

Фармакокинетика

Всасывание

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа — при приеме с едой; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Cmax) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с едой), однако степень всасывания летрозола (по оценке площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания оцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином — 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах — почти 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченного летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененной активной субстанции. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Объем распределения в период равновесного состояния составляет приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита (основной путь элиминации). Метаболический клиренс летрозола (CLm) составляет 2,1 л/час, что меньше величины печеночного кровотока (приблизительно 90 л/час). Установлено, что изоферменты CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола.

Выведение

Видимый конечный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 2–4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она приблизительно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значения равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышают ту равновесную концентрацию, которую можно было бы ожидать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.

Линейность / нелинейность

Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех исследованных режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Пациенты с нарушениями функции почек

В исследованиях, проводившихся с участием добровольцев с различным состоянием функции почек
(24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола не изменялась после однократной дозы 2,5 мг. Коррекция дозы пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентах с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

Пациенты с нарушениями функции печени

В исследованиях, проведенных с участием лиц с различным состоянием функции печени, сообщалось, что у пациентов со среднетяжелыми нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлда–Пью) средние значения AUC были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах диапазона значений, наблюдавшихся у пациентов без нарушений функции печени. Следовательно, препарат Летрозол Астра следует с осторожностью применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени с учетом соотношения польза/риск для каждого отдельного пациента.

Клинические характеристики

Показания

• Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде.
• Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
• Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
• Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предыдущую терапию антиэстрогенами.
• Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата у пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.
• Эндокринный статус, характерный для пременопаузального периода.
• Период беременности или лактации.
• Женщины репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, воздействующие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. По-видимому, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз превышающих концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На сегодняшний день клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или содержащие эстрогены лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола значительно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4, включая, но не ограничиваясь: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например, метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, стимулирующих CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение препарата Летрозол Астра (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основе исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, а также частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если препарат Летрозол Астра применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системная концентрация которых в сыворотке крови может изменяться под влиянием летрозола

In vitro летрозол угнетает изоферменты цитохрома P450 – CYP2A6 и умеренно CYP2C19,
но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (такие как фенитоин, клопидогрель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Особенности применения

Нарушения функции почек

Отсутствуют данные о применении летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам необходимо тщательно взвесить соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Холестерин

Следует рассмотреть необходимость мониторинга уровня холестерина в сыворотке крови. О холестеринемии сообщалось у пациенток, принимавших летрозол, а также у пациенток, принимавших тамоксифен. Кроме того, у пациенток, принимавших летрозол, отмечалось повышение общего холестерина (обычно не натощак) у пациентов, которые получали препарат в качестве монотерапии и имели исходный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы. Некоторым из этих пациенток потребовалось применение гиполипидемических препаратов.

Нарушения функции печени

У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола примерно вдвое выше, чем у здорового человека. Таким больным требуется более тщательное наблюдение.

Влияние на кости

Поскольку летрозол является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, при адъювантной и расширенной адъювантной терапии летрозолом у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или у тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, во время лечения и после его завершения.

В условиях адъювантной терапии можно также рассмотреть последовательную терапию (2 года применения летрозола с последующим применением тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности для пациентки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Менопаузальный статус

У пациенток с неуточненным менопаузальным статусом перед началом лечения летрозолом необходимо определить уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать летрозол должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

Тендинит и разрыв сухожилия

Возможны (редко) тендинит и разрыв сухожилия. Необходимо тщательное обследование пациенток и принятие соответствующих мер (например, иммобилизация) в отношении пораженного сухожилия (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозола на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное снижение количества лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдалось у некоторых пациенток, принимавших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины пациенток, подвергшихся воздействию. Сообщалось о развитии тромбоцитопении у двух пациенток, принимавших летрозол; связь с летрозолом не была установлена.

Другие предупреждения

Следует избегать одновременного применения летрозола и тамоксифена, других антиэстрогенов или содержащих эстрогены лекарственных средств, поскольку эти препараты могут нивелировать фармакологическое действие летрозола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентки с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, тяжелой недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста

Летрозол следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Сообщалось о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол. В связи с сообщениями о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные методы контрацепции.

Беременность

В связи с опытом применения летрозола у людей и единичными случаями врожденных пороков (слияние малых половых губ, промежуточные наружные половые органы), летрозол может вызывать врожденные пороки развития при применении во время беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата.

Летрозол противопоказан к применению в период беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного ребенка исключить нельзя.

Летрозол противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Фертильность

Фармакологическое действие летрозола заключается в снижении продукции эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузальном периоде подавление синтеза эстрогенов приводит к повышению уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). В свою очередь повышенный уровень ФСГ стимулирует рост фолликулов и может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние летрозола на способность управлять автотранспортом или другими механизмами незначительное. Поскольку при лечении препаратом Летрозол Астра у пациентов могут наблюдаться общая слабость и головокружение, в отдельных случаях — сонливость, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, включая пожилых пациентов. Рекомендуемая доза препарата Летрозол Астра составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение летрозолом должно продолжаться в течение 5 лет или до возникновения рецидива заболевания. У пациентов с метастазами терапию летрозолом следует продолжать до тех пор, пока не станут очевидными признаки прогрессирования заболевания. При адъювантном лечении также следует рассмотреть возможность применения последовательной схемы терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен в течение 3 лет).

При неоадъювантном лечении терапию препаратом Летрозол Астра следует продолжать в течение 4–8 месяцев для достижения оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию препаратом и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Пациенткам пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Препарат не применяется для лечения детей. Безопасность и эффективность применения летрозола у детей не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозированию.

Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек. Пациенткам с поражением печени лёгкой и средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлда – Пью) или нарушением функции почек (при клиренсе креатинина ≥10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Данные о пациентках с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <10 мл/мин или с тяжёлыми нарушениями функции печени недостаточны. Пациентки с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда – Пью) требуют тщательного наблюдения.

Способ применения

Препарат Летрозол Астра следует принимать перорально независимо от приёма пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит о ней. Однако если пациентка вспомнит о пропущенной дозе незадолго до приёма следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу по графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приёме суточной дозы, превышающей рекомендованную (2,5 мг), наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Дети

Препарат не применяется детям, поскольку эффективность и безопасность применения препарата у данной категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

Передозировка

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозола.

Специфического лечения при передозировке не существует, терапия должна быть симптоматической и поддерживающей.

Побочные реакции

Почти у 1/3 пациенток, получавших летрозол при метастатических и неоадъювантных состояниях, и почти у 80 % пациенток как при адъювантной, так и при расширенной адъювантной терапии наблюдались побочные реакции. Летрозол в целом хорошо переносится. Как правило, побочные реакции имеют слабо или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев связаны с дефицитом эстрогенов. Наиболее частые побочные реакции: приливы, гиперхолестеринемия, артралгия, тошнота, повышенное потоотделение и утомляемость. К числу серьезных нежелательных реакций, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся поражения костно-мышечной системы, такие как остеопороз и/или переломы костей, а также поражения сердечно-сосудистой системы (включая цереброваскулярные и тромбоэмболические события). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Категории частоты для этих нежелательных реакций описаны ниже.

Побочные реакции указаны по частоте возникновения, при этом сначала приводятся наиболее распространённые.

Частота побочных реакций летрозола определялась преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований. Частота возникновения различных побочных реакций классифицировалась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: нечасто – инфекции мочевыводящих путей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования, включая кисты и полипы: нечасто – боль в опухолевых очагах¹.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – лейкопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто – гиперхолестеринемия; часто – анорексия, повышение аппетита.

Со стороны психики: часто – депрессия; нечасто – тревожность (включая нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусовых ощущений, инсульт, синдром запястного канала.

Со стороны органов зрения: нечасто – катаракта, раздражение слизистой оболочки глаза, помутнение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – приливы жара; часто – ощущение сердцебиения¹, артериальная гипертензия; нечасто – тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая развитие или ухудшение течения стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда); нечасто – тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко – лёгочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инсульт.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, рвота, диспепсия¹, запор, диарея, боли в животе; нечасто – стоматит¹, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха; частота неизвестна – гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – повышенное потоотделение; часто – алопеция, сыпь (включая эритематозную, пятнисто-папулезную, псориазоподобную и везикулярную), сухость кожи; нечасто – зуд, крапивница; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отёк.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – артралгия; часто – миалгия, боль в костях¹, остеопороз, переломы костей, артрит; нечасто – тендинит; редко – разрыв сухожилия; частота неизвестна – синдром «щелкающего пальца».

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: часто – вагинальное кровотечение; нечасто – вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах.

Общие нарушения: очень часто – утомляемость (включая астению и недомогание); часто – периферические отёки, боль в груди; нечасто – повышение температуры, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды, анасарка.

Лабораторные показатели: часто – увеличение массы тела; нечасто – снижение массы тела.

¹ Только при лечении метастатического поражения.

О некоторых нежелательных реакциях сообщалось с существенно различной частотой при проведении адъювантной терапии.

Таблица 1

Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых существенно различалась

Нежелательные побочные реакции	Летрозол, частота явлений		Тамоксифен, частота явлений
	N = 2448		N = 2447
	В течение лечения (медиана 5 лет)	В любой момент после рандомизации (медиана 8 лет)	В течение лечения (медиана 5 лет)	В любой момент после рандомизации (медиана 8 лет)
Перелом кости	10,2 %	14,7 %	7,2 %	11,4 %
Остеопороз	5,1 %	5,1 %	2,7 %	2,7 %
Тромбоэмболические явления	2,1 %	3,2 %	3,6 %	4,6 %
Инфаркт миокарда	1,0 %	1,7 %	0,5 %	1,1 %
Гиперплазия эндометрия/ рак эндометрия	0,2 %	0,4 %	2,3 %	2,9 %

Примечание. «Во время лечения» включает 30 дней после последней дозы. «В любое время» включает период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.

Различия основаны на соотношении рисков и 95 % доверительных интервалах.

Таблица 2

Последовательное лечение по сравнению с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота которых существенно различалась

Побочные реакции	Монотерапия летрозолом	Летрозол- >тамоксифен	Тамоксифен – >летрозол
	N = 1535	N = 1527	N = 1541
	5 лет	2 года – >3 лет	2 года – >3 лет
Переломы костей	10,0 %	7,7 %*	9,7 %
Пролиферативные расстройства со стороны эндометрия	0,7 %	3,4 %**	1,7 %**
Гиперхолестеринемия	52,5 %	44,2 %*	40,8 %*
Приливы жара	37,6 %	41,7 %**	43,9 %**
Вагинальное кровотечение	6,3 %	9,6 %**	12,7 %**

*Существенно меньше, чем в группе монотерапии препаратом.

**Существенно больше, чем в группе монотерапии препаратом.

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Нежелательные реакции со стороны сердца

В условиях адъювантной терапии, помимо данных, представленных в таблице 1, при приеме летрозола и тамоксифена соответственно (при медиане продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней) сообщалось о следующих нежелательных явлениях: стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % против 5,7 %); нарушения церебрального кровообращения / транзиторная ишемическая атака (2,1 % против 1,9 %).

В условиях расширенной адъювантной терапии сообщалось о следующих нежелательных явлениях при приеме летрозола (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт / транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %).

Частота побочных реакций, отмеченных*, статистически значимо различалась в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны костно-мышечной системы

Данные о безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантной терапии, представлены в таблице 1.

В условиях расширенной адъювантной терапии переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего числа пациенток в группе лечения летрозолом (переломы костей — 10,4 % и остеопороз — 12,2 %), чем у пациенток в группе плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения «польза — риск» при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ТОВ «АСТРАФАРМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 08132, Киевская обл., Бучанский р-н, г. Вишневое, ул. Киевская, 6.