Letrozol Astra

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Lekarskiego LETROZOL ASTRA (LETROZOL ASTRA)

Skład:

substancja czynna: letrozol;

1 tabletka zawiera 2,5 mg letrozolu;

substancje pomocnicze: krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny; celuloza mikrokryształowa; laktoza jednowodna; stearynian magnezu; skrobia kukurydziana; skrobią sodową glikolan sodu; powłoka: hipromeloza; polietylenoglikol 6000; dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletka o powłoce błonowej.

Podstawowe właściwości fizyko-chemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, o powłoce błonowej białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna

Środki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniści hormonów i środki analogiczne. Inhibitory aromatazy. Letrozol. Kod ATC L02B G04.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Letrozol – niesteroidowy inhibitor aromatazy (inhibitor biosyntezy estrogenów); lek przeciwnowotworowy.

W przypadkach, gdy wzrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów, wyeliminowanie ich pośrednio stymulującego wpływu jest warunkiem koniecznym do zahamowania wzrostu guza.
U kobiet w okresie menopauzy estrogeny są wytwarzane głównie przy udziale enzymu aromatazy, który przekształca androgeny syntetyzowane w nadnerczach (głównie androstendion i testosteron) w estron (E1) oraz estradiol (E2). Dlatego za pomocą specyficznego hamowania enzymu aromatazy można osiągnąć zahamowanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w tkance nowotworowej.

Letrozol hamuje aromatazę poprzez konkurencyjne wiązanie się z podjednostką tego enzymu – hemem cytochromu P450, co prowadzi do obniżenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach.

U zdrowych kobiet w okresie menopauzy pojedyncza dawka letrozolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg oraz 2,5 mg obniża stężenie estronu i estradiolu w surowicy krwi (w porównaniu z poziomem wyjściowym) odpowiednio o 75–78 % i o 78 %. Maksymalne obniżenie osiągane jest po 48–78 godzinach.

U kobiet z zaawansowanym rakiem piersi w okresie menopauzy codzienne stosowanie letrozolu w dawkach od 0,1 do 5 mg obniża stężenie estradiolu, estronu i estronu siarczanu w osoczu krwi o 75–95 % w porównaniu z poziomem wyjściowym. Przy stosowaniu leku w dawce 0,5 mg i wyższych, w wielu przypadkach stężenie estronu i estronu siarczanu okazuje się poniżej granicy wrażliwości metody stosowanej do oznaczania hormonów. Wskazuje to na to, że przy zastosowaniu tych dawek osiąga się bardziej wyraźne zahamowanie syntezy estrogenów. Supresja estrogenów była utrzymywana przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.

Letrozol jest wysoce specyficznym inhibitorem aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzeń syntezy steroidowych hormonów kory nadnerczy. U pacjentek w okresie menopauzy leczonych letrozolem w dawce dobowej 0,1–5 mg nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian stężenia w osoczu krwi kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu, hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), ani aktywności reniny. Test stymulacji ACTH przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach terapii letrozolem w dawkach dobowych 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nie wykazał żadnego istotnego zmniejszenia syntezy aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym nie ma potrzeby podawania glukokortykosteroidów ani mineralokortykosteroidów.

U zdrowych kobiet w okresie menopauzy po pojedynczym podaniu letrozolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg nie zaobserwowano zmian stężenia androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu krwi. U pacjentek w okresie menopauzy, które otrzymywały letrozol w dawce dobowej od 0,1 do 5 mg, nie zaobserwowano również zmian stężenia androstendionu w osoczu krwi. Wszystko to wskazuje na to, że blokada biosyntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się androgenów będących prekursorami estrogenów. U pacjentek leczonych letrozolem nie zaobserwowano zmian stężenia hormonu люtekotropowego i folikulotropowego w osoczu krwi, ani zmian funkcji tarczycy ocenianej na podstawie stężenia hormonu tyreotropowego T4 i T3.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia wartość dostępności biologicznej wynosi 99,9 %). Pożywienie nieznacznie zmniejsza szybkość absorpcji (średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia letrozolu w krwi (tmax) wynosi 1 godzinę po podaniu letrozolu na czczo i 2 godziny po podaniu z posiłkiem; średnie maksymalne stężenie letrozolu w krwi (Cmax) wynosi 129 ± 20,3 nmol/l po podaniu na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/l po podaniu z posiłkiem), natomiast stopień wchłaniania letrozolu (oceniany na podstawie pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC)) nie zmienia się. Nieznaczne zmiany szybkości wchłaniania są oceniane jako nieistotne klinicznie, dlatego letrozol można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład

Liczba wiązania letrozolu z białkami osocza krwi wynosi około 60 % (głównie z albuminą – 55 %). Stężenie letrozolu w erytrocytach wynosi około 80 % jego poziomu w osoczu krwi. Po podaniu 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu około 82 % radioaktywności w osoczu krwi przypadało na udział niezmienionej substancji czynnej. Dlatego wpływ systemowy metabolitów letrozolu jest niewielki. Letrozol szybko i szeroko rozkłada się w tkankach. Objętość pozorna rozkładu w okresie stanu równowagi wynosi około 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizm

Letrozol ulega w znacznym stopniu metabolizmowi z powstawaniem farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolowego (główna droga eliminacji). Klirens metaboliczny letrozolu (CLm) wynosi 2,1 l/godz., co jest mniejsze niż wartość przepływu krwi przez wątrobę (około 90 l/godz.). Stwierdzono, że izoenzymy CYP3A4 i CYP2A6 cytochromu P450 są zdolne do przekształcania letrozolu w jego metabolit. Powstawanie niewielkiej ilości innych, dotychczas niezidentyfikowanych metabolitów, jak również wydalanie niezmienionego leku z moczem i kałem odgrywają jedynie niewielką rolę w ogólnej eliminacji letrozolu.

Eliminacja

Objętość pozorna końcowego okresu półtrwania w osoczu krwi wynosi około 2–4 doby. Po codziennym przyjmowaniu 2,5 mg leku stężenie równowagowe letrozolu osiągane jest w ciągu 2–6 tygodni, przy czym jest ono około 7 razy wyższe niż po pojedynczym przyjęciu tej samej dawki. Jednocześnie wartość stężenia równowagowego przekracza 1,5–2 razy tę wartość stężenia równowagowego, którą można by przewidzieć na podstawie obliczeń wynikających z wartości zarejestrowanych po przyjęciu pojedynczej dawki leku. Wskazuje to na to, że przy codziennym stosowaniu letrozolu w dawce 2,5 mg farmakokinetyka leku ma nieco charakter nieliniowy. Ponieważ stężenie równowagowe letrozolu utrzymuje się podczas leczenia przez długi czas, można stwierdzić, że nie dochodzi do jego akumulacji.

Charakter liniowy / nieliniowy

Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczej dawki doustnej do 10 mg (zakres dawek od 0,01 do 30 mg), jak również po dawkach codziennych do 1,0 mg (zakres dawek od 0,1 do 5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 30 mg zaobserwowano nieznaczny, ale większy niż proporcjonalny do dawki wzrost parametru AUC. Niestosunkowość dawki jest prawdopodobnie wynikiem nasycenia procesów metabolicznej eliminacji. Stężenia równowagowe osiągane były po 1–2 miesiącach przy stosowaniu wszystkich badanych schematów dawkowania (0,1–5,0 mg codziennie).

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów

Pacjenci starsi

Farmakokinetyka letrozolu nie zależy od wieku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

W badaniach przeprowadzonych u ochotników z różnym stanem funkcji nerek (klirens kreatyniny w 24 godz. wahał się od 9 do 116 ml/min) stwierdzono, że farmakokinetyka letrozolu nie zmieniała się po pojedynczej dawce 2,5 mg. Korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥10 ml/min) nie jest wymagana. Informacje dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) są ograniczone.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

W badaniach przeprowadzonych u osób z różnym stanem funkcji wątroby stwierdzono, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa B według skali Childa-Pugha) średnie wartości AUC były o 37 % wyższe niż u zdrowych ochotników, ale pozostawały w granicach zakresu wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby. Dlatego lek Letrozol Astra należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka dla każdego pacjenta indywidualnie.

Dane kliniczne

Wskazania

• Leczenie adiuwantowe wczesnego inwazyjnego raka piersi z dodatnim receptorem hormonu u kobiet w okresie menopauzy.
• Rozszerzone leczenie adiuwantowe wczesnego inwazyjnego raka piersi u kobiet w okresie menopauzy, które wcześniej otrzymywały standardowe leczenie adiuwantowe tamoksyfenem przez 5 lat.
• Leczenie pierwszoliniowe zaawansowanego raka piersi zależnego od hormonów u kobiet w okresie menopauzy.
• Leczenie zaawansowanych postaci raka piersi u kobiet w okresie menopauzy (naturalnej lub wywołanej sztucznie), u których wystąpił nawrót lub progresja choroby po wcześniejszej terapii antyestrogenami.
• Leczenie neoadiuwantowe u kobiet w okresie menopauzy z rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonu i negatywnym HER-2, u których nie wskazano chemioterapii ani nagłego zabiegu chirurgicznego.

Skuteczność leku u pacjentek z rakiem piersi negatywnym hormonalnie nie została potwierdzona.

Przeciwwskazania

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek inny składnik leku.
• Stan endokrynologiczny charakterystyczny dla okresu przedmenopauzalnego.
• Okres ciąży lub karmienia piersią.
• Kobiety w wieku rozrodczym.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Metabolizm letrozolu odbywa się częściowo przy udziale CYP2A6 i CYP3A4. W związku z tym leki wpływające na aktywność enzymów CYP3A4 i CYP2A6 mogą wpływać na całkowite wydalanie letrozolu z organizmu. Wydaje się jednak, że metabolizm letrozolu ma niskie powinowactwo do CYP3A4, ponieważ enzym ten nie ulega nasyceniu przy stężeniach 150 razy wyższych niż stężenia letrozolu obserwowane w osoczu we wstanie równowagi przy typowych warunkach klinicznych.

Obecnie brak doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania letrozolu w połączeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi poza tamoksyfenem. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą znosić działanie farmakologiczne letrozolu. Ponadto wykazano, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu istotnie obniża stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi antagonistami estrogenów lub estrogenami.

Leki, które mogą zwiększać stężenie letrozolu w surowicy krwi

Inhibitory aktywności CYP3A4 i CYP2A6 mogą zmniejszać metabolizm letrozolu i w ten sposób zwiększać jego stężenie w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków silnie hamujących te enzymy (mocne inhibitory CYP3A4, w tym ale nie tylko: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, klaritromycyna i telitromycyna; CYP2A6 (np. metoksalen)) może zwiększać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazane są silne inhibitory CYP3A4 i CYP2A6, zaleca się zachowanie ostrożności przy ich stosowaniu.

Leki, które mogą obniżać stężenie letrozolu w surowicy krwi

Induktory aktywności CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm letrozolu i w ten sposób obniżać jego stężenie w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków stymulujących CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenylobarbital i ziele św. Jana) może zmniejszać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazane są silne induktory CYP3A4, zaleca się zachowanie ostrożności przy ich stosowaniu. Nie są znane induktory CYP2A6.

Jednoczesne stosowanie leku Letrozol Astra (2,5 mg) i tamoksyfenu (20 mg raz dziennie) prowadziło do średniego obniżenia stężenia letrozolu w osoczu krwi o 38%. Doświadczenie kliniczne z badań leczenia drugoliniowego raka piersi wskazuje, że efekt terapeutyczny leczenia letrozolem, jak również częstość występowania działań niepożądanych, nie wzrastały, gdy lek Letrozol Astra był stosowany bezpośrednio po tamoksyfenie. Mechanizm tej interakcji jest nieznany.

Leki, których stężenie systemowe w surowicy krwi może ulec zmianie pod wpływem letrozolu

In vitro letrozol hamuje izoenzymy cytochromu P450 – CYP2A6 oraz umiarkowanie CYP2C19,
jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu letrozolu i leków, których wydalanie zależy głównie od CYP2C19 i które mają wąski zakres terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel). Substrat o wąskim zakresie terapeutycznym dla CYP2A6 jest nieznany.

Badania kliniczne interakcji z cytydyną (znanym niespecyficznym inhibitorem CYP2C19 i CYP3A4) i warfaryną (czułym substratem CYP2C9 o wąskim zakresie terapeutycznym, często stosowanym jako lek towarzyszący w grupie docelowej leczenia letrozolem) wykazały, że jednoczesne stosowanie letrozolu z tymi lekami nie powoduje klinicznie istotnych interakcji lekowych.

Przegląd danych z tych badań klinicznych nie wykazał żadnych dowodów innych klinicznie istotnych interakcji z innymi często przepisywanymi lekami.

Szczególne środki ostrożności

Zaburzenia funkcji nerek

Brak danych dotyczących stosowania letrozolu w leczeniu pacjentek z klirem kreatyniny mniejszym niż 10 ml/min. Przed zastosowaniem leku u takich pacjentek należy dokładnie rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka do oczekiwanego efektu terapeutycznego.

Cholesterol

Należy rozważyć monitorowanie poziomu cholesterolu w surowicy krwi. O hiperglikolipidemii donoszono u pacjentek stosujących letrozol, jak również u pacjentek stosujących tamoksyfen. Ponadto u pacjentek stosujących letrozol zaobserwowano wzrost ogólnego cholesterolu (zazwyczaj nie na czczo) u pacjentów, którzy stosowali lek w monoterapii i mieli początkowy poziom ogólnego cholesterolu w surowicy krwi w normie. Niektóre z tych pacjentek wymagały stosowania leków hipolipidemicznych.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentek z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) ekspozycja ogólnoustrojowa i okres półtrwania letrozolu są około dwukrotnie dłuższe niż u osób zdrowych. Takich chorych należy obserwować szczególnie starannie.

Wpływ na kości

Ponieważ letrozol jest silnym lekiem obniżającym stężenie estrogenów, podczas terapii adiuwantnej i rozszerzonej terapii adiuwantnej letrozolem u kobiet z osteoporozą i/lub historią złamań lub u tych, które mają zwiększony ryzyko rozwoju osteoporozy, należy ocenić gęstość mineralną kości przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia oraz po zakończeniu leczenia letrozolem.

W warunkach terapii adiuwantnej można również rozważyć terapię sekwencyjną (2 lata stosowania letrozolu, po czym 3 lata stosowania tamoksyfenu), w zależności od profilu bezpieczeństwa dla pacjentki (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Status menopauzalny

U pacjentek z niejasnym statusem menopauzalnym należy przed rozpoczęciem leczenia letrozolem określić poziom hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i/lub estradiolu. Letrozol powinny przyjmować wyłącznie kobiety z postmenopauzalnym statusem endokrynologicznym.

Zapalenie ścięgna i pęknięcie ścięgna

Możliwe (rzadko) zapalenie ścięgna i pęknięcie ścięgna. Wymagane jest dokładne badanie pacjentek oraz podjęcie odpowiednich działań (np. unieruchomienie) wobec dotkniętego ścięgna (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Zaburzenia wyników badań laboratoryjnych

Nie obserwowano zależnego od dawki wpływu letrozolu na żadne parametry hematologiczne lub biochemiczne. U niektórych pacjentek stosujących letrozol w dawce 2,5 mg obserwowano umiarkowane zmniejszenie liczby limfocytów o nieustalonej znaczeniu klinicznym. Takie zmniejszenie liczby limfocytów miało charakter przejściowy u około połowy pacjentek, u których wystąpiło. Donoszono o rozwoju trombocytopenii u dwóch pacjentek stosujących letrozol; związek z letrozolem nie został ustalony.

Inne ostrzeżenia

Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu i tamoksyfenu, innych antagonistów estrogenów lub leków zawierających estrogeny, ponieważ mogą one niwelować działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Lek zawiera laktozę, dlatego pacjentki z rzadkimi, dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, ciężkim niedoborem laktoazy lub zespołem niemogłowości wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny stosować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w okresie perimenopauzalnym lub kobiety w wieku rozrodczym

Letrozol należy stosować wyłącznie kobietom z wyraźnie potwierdzonym statusem postmenopauzalnym. Donoszono o przypadkach spontanicznych poronień lub wad wrodzonych u noworodków matek, które przyjmowały letrozol. Ze względu na doniesienia o przywróceniu czynności jajników u kobiet podczas leczenia letrozolem, mimo wyraźnego postmenopauzalnego statusu na początku terapii, lekarz powinien, w razie potrzeby, omówić z pacjentką stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Ciąża

Ze względu na doświadczenie z zastosowania letrozolu u ludzi oraz pojedyncze przypadki wad wrodzonych (synechia warg sromowych, narządy płciowe o charakterze pośrednim), letrozol może powodować wady wrodzone, gdy stosowany jest w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną leku.

Letrozol Astra jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy letrozol i jego metabolity wydzielają się w mleku matki. Ryzyko dla noworodka nie może być wykluczone.

Letrozol Astra jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią.

Plodność

Działanie farmakologiczne letrozolu polega na obniżeniu produkcji estrogenów poprzez hamowanie aromatazy. U kobiet w okresie przedmenopauzalnym hamowanie syntezy estrogenów prowadzi do zwiększenia poziomu gonadotropin (LH, FSH). Z kolei podwyższony poziom FSH stymuluje wzrost pęcherzyków Graafa i może indukować owulację.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn

Wpływ letrozolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn jest niewielki. Ponieważ podczas leczenia lekiem Letrozol Astra u chorych mogą występować osłabienie ogólne i zawroty głowy, a w pojedynczych przypadkach – senność, zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z złożonymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Dorośli, w tym pacjenci w wieku podeszłym. Zalecana dawka leku Letrozol Astra wynosi 2,5 mg jednorazowo na dobę. W terapii adiuwantnej i rozszerzonej terapii adiuwantnej leczenie letrozolem powinno trwać przez 5 lat lub do wystąpienia nawrotu choroby. U pacjentek z przerzutami leczenie letrozolem należy kontynuować aż do stwierdzenia wyraźnych oznak postępu choroby. W warunkach terapii adiuwantnej należy również rozważyć możliwość zastosowania sekwencyjnego schematu leczenia (letrozol przez 2 lata, po czym przejście na tamoksyfen przez kolejne 3 lata).

W warunkach leczenia neoadiuwantnego terapię lekiem Letrozol Astra należy kontynuować przez 4–8 miesięcy w celu osiągnięcia optymalnego zmniejszenia guza. Jeżeli odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, należy przerwać terapię lekiem i zaplanować zabieg chirurgiczny oraz/lub omówić z pacjentką dalsze opcje leczenia.

U pacjentek w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki leku.

Dzieci. Leku nie stosuje się w leczeniu dzieci. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania letrozolu u dzieci. Dane są ograniczone, dlatego niemożliwe jest opracowanie zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjentki z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek. U pacjentek z uszkodzeniem wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (klasa A i B wg skali Childa-Pugh) lub nerek (przy klirensie kreatyniny ≥10 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki leku. Dane dotyczące pacjentek z niewydolnością nerek z klirens kreatyniny <10 ml/min lub z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby są niewystarczające. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) wymagają starannego nadzoru.

Sposób stosowania

Lek Letrozol Astra należy przyjmować doustnie niezależnie od spożycia posiłków, ponieważ jedzenie nie wpływa na stopień absorpcji leku.

Zaleca się przyjęcie pominiętej dawki natychmiast po zażyciu, gdy tylko pacjentka sobie o niej przypomni. Jednakże, jeśli pacjentka przypomni sobie o pominiętej dawce tuż przed zaplanowanym przyjęciem następnej dawki (2–3 godziny wcześniej), pominiętą dawkę należy pominąć i przyjąć następną dawkę zgodnie z harmonogramem. Nie należy przyjmować podwójnej dawki, ponieważ przy dawce dobowej wyższej niż zalecane 2,5 mg obserwowano ekspozycję systemową wyższą niż proporcjonalna.

Dzieci

Leku nie stosuje się u dzieci, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w tej grupie pacjentów nie były oceniane w ramach badań klinicznych.

Przedawkowanie

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.

Nie zna się specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania; leczenie powinno mieć charakter objawowy i wspomagający.

Niepożądane reakcje

Prawie u 1/3 pacjentek leczonych letrozolem w stanach metastatycznych i neoadjuwantowych oraz u blisko 80% pacjentek zarówno w terapii adjuwantowej, jak i rozszerzonej terapii adjuwantowej obserwowano reakcje niepożądane. Letrozol Astra jest ogólnie dobrze tolerowany. Reakcje niepożądane mają zazwyczaj lekki lub umiarkowany charakter i w większości przypadków są związane z niedoborem estrogenów. Najczęstsze reakcje niepożądane to: uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, artralgia, nudności, nasilone pocenie się oraz zmęczenie. Do istotnych niepożądanych reakcji, które mogą się rozwijać podczas leczenia letrozolem, należą zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak osteoporoza i/lub złamania kości, oraz zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego (w tym zjawiska cerebrowaskularne i zjawiska tromboemboliczne). Wiele niepożądanych objawów może wynikać z naturalnych farmakologicznych skutków niedoboru estrogenów (np. uderzenia gorąca, alopecia lub krwawienie pochwowe). Większość niepożądanych reakcji pojawiała się w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Kategorie częstości tych niepożądanych reakcji opisano poniżej.

Niepożądane reakcje wymienione są według częstości występowania, najpierw podane są najczęściej występujące.

Częstość niepożądanych reakcji letrozolu określano głównie na podstawie danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych. Częstość występowania różnych niepożądanych reakcji sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1 000 – < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: nieczęsto – infekcje dróg moczowych.

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne, w tym torbiele i polipy: nieczęsto – ból w ogniskach nowotworowych¹.

Ze strony układu krwi: nieczęsto – leukopenia.

Ze strony układu odpornościowego: częstość nieznana – reakcje anafilaktyczne.

Ze strony metabolizmu i odżywiania: bardzo często – hipercholesterolemia; często – anoreksja, zwiększone poczucie głodu.

Ze strony psychiki: często – depresja; nieczęsto – niepokój (w tym drażliwość), pobudzenie.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy; nieczęsto – senność, bezsenność, pogorszenie pamięci, dyzestezje (w tym parestezje, hipozestezje), zaburzenia węchu, udar, zespół cieśni nadgarstka.

Ze strony narządu wzroku: nieczęsto – zaćma, podrażnienie błony śluzowej oka, zaciemnienie widzenia.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: bardzo często – uderzenia gorąca; często – kołatanie serca¹, nadciśnienie tętnicze; nieczęsto – tachykardia, przypadki niedokrwienia mięśnia sercowego (w tym pojawienie się lub nasilenie przebiegu anginy, angina wymagająca interwencji chirurgicznej, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego); nieczęsto – zatorowość żylna (w tym zatorowość żył powierzchownych i głębokich); rzadko – zatorowość płucna, zakrzepica tętnicza, udar niedokrwieniowy.

Ze strony układu oddechowego: nieczęsto – duszność, kaszel.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – nudności, wymioty, dyspepsja¹, zaparcia, biegunka, ból brzucha; nieczęsto – stomatyt¹, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzowego: nieczęsto – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, żółtaczka; częstość nieznana – zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – nasilone pocenie się; często – alopecia, wysypka (w tym rumień, plamisto-płaskorozlane, podobne do łuszczycy, pęcherzykowate), suchość skóry; nieczęsto – świąd, pokrzywka; częstość nieznana – toksyczny epidermalny nekrolyz, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella, obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: bardzo często – artralgia; często – mialgia, ból kości¹, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów; nieczęsto – zapalenie ścięgna; rzadko – zerwanie ścięgna; częstość nieznana – zespół „klikającego palca”.

Ze strony układu moczowego: nieczęsto – częste oddawanie moczu.

Ze strony układu rozrodczego: często – krwawienie pochwowe; nieczęsto – wydzieliny pochwowe lub suchość, ból w okolicy piersi.

Zaburzenia ogólne: bardzo często – zmęczenie (w tym astenia i niedowład); często – obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej; nieczęsto – podwyższenie temperatury ciała, suchość błon śluzowych, uczucie pragnienia, anasarka.

Wskaźniki laboratoryjne: często – przyrost masy ciała; nieczęsto – spadek masy ciała.

¹ Tylko w leczeniu stanów metastatycznych.

O niektórych niepożądanych reakcjach zgłaszano z istotnie różną częstością w warunkach terapii adjuwantowej.

Tabela 1

Terapia adjuwantowa letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem: niepożądane zjawiska, których częstość istotnie różniła się

Uwaga. „Podczas leczenia” obejmuje 30 dni po ostatniej dawce. „W dowolnym czasie” obejmuje okres dalszej obserwacji po zakończeniu lub odstawieniu badanego leczenia.

Różnica oparta jest na stosunku ryzyka oraz 95 % przedziale ufności.

Tabela 2

Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią Letrozol Astra: niepożądane zjawiska o istotnie różnej częstości występowania

*Istotnie niższe niż w grupie monoterapii lekiem.

**Istotnie wyższe niż w grupie monoterapii lekiem.

Uwaga. Okres zgłaszania obejmuje okres leczenia lub 30 dni po jego zakończeniu.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zaburzenia serca

W warunkach leczenia uzupełniającego oprócz danych przedstawionych w tabeli 1 zgłaszano następujące działania niepożądane podczas stosowania letrozolu i tamoksyfenu odpowiednio (przy medianie czasu trwania leczenia 60 miesięcy plus 30 dni): choroba wieńcowa wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0 % vs 1,0 %); niewydolność serca (1,1 % vs 0,6 %); nadciśnienie tętnicze (5,6 % vs 5,7 %); zaburzenia krążenia mózgowego / przejściowy atak niedokrwienia (2,1 % vs 1,9 %).

W warunkach przedłużonego leczenia uzupełniającego zgłaszano następujące działania niepożądane podczas stosowania letrozolu (mediana czasu trwania leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu stosowania 3 lata) odpowiednio: choroba wieńcowa wymagająca leczenia chirurgicznego (0,8 % vs 0,6 %); nowo zdiagnozowana choroba wieńcowa lub pogorszenie przebiegu choroby wieńcowej (1,4 % vs 1,0 %); zawał mięśnia sercowego (1,0 % vs 0,7 %); zjawisko zakrzepowo-emboliczne* (0,9 % vs 0,3 %); udar mózgu / przejściowy atak niedokrwienia* (1,5 % vs 0,8 %).

Częstość działań niepożądanych oznaczonych* istotnie różniła się statystycznie w obu grupach leczenia.

Zaburzenia układu kostno-szkieletowego

Dane dotyczące bezpieczeństwa dotyczącą układu ruchu uzyskane w warunkach leczenia uzupełniającego przedstawiono w tabeli 1.

W warunkach przedłużonego leczenia uzupełniającego złamania kości lub osteoporoza występowały istotnie częściej u pacjentek z grupy leczonych letrozolem (złamanie kości – 10,4 % i osteoporoza – 12,2 %) niż u pacjentek z grupy placebo (5,8 % i 6,4 % odpowiednio). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5 lat dla letrozolu w porównaniu do 3 lat dla placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

3 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Po 10 tabletek w blisterze; po 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania

Na receptę.

Producent

Sp. z o.o. „ASTRAFARM”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności

Ukraina, 08132, obwód kijowski, rejon buczacki, miasto Wiśniewe, ul. Kijewska 6.