Aravet

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ARAVET (ARALET)

Composizione:

principio attivo: letrozolo;

1 compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo;

eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; amido di mais; sodio amido glicolato (tipo A); biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato;

rivestimento film: OpraDry giallo 02B38014: ipromellosa (E 464), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), talco, macrogol, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore giallo.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci utilizzati nella terapia ormonale. Antagonisti ormonali e agenti analoghi. Inibitori dell'aromatasi. Letrozolo. Codice ATC L02B G04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Letrozolo – inibitore non steroideo dell'aromatasi (inibitore della biosintesi degli estrogeni); farmaco antineoplastico.

Quando la crescita del tessuto tumorale dipende dalla presenza di estrogeni, l'eliminazione dell'effetto stimolante mediato dagli estrogeni rappresenta una premessa fondamentale per l'inibizione della crescita tumorale. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni vengono prodotti principalmente grazie all'azione dell'enzima aromatasi, che converte gli androgeni sintetizzati dalle ghiandole surrenali (soprattutto androstenedione e testosterone) in estrone (E1) ed estradiolo (E2). Pertanto, attraverso l'inibizione specifica dell'enzima aromatasi, è possibile ottenere l'inibizione della biosintesi degli estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto tumorale.

Il letrozolo inibisce l'aromatasi legandosi competitivamente alla subunità eme del citocromo P450 di questo enzima, determinando una riduzione della biosintesi degli estrogeni in tutti i tessuti.

In donne sane volontarie in postmenopausa, una dose singola di letrozolo pari a 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg riduce i livelli sierici di estrone ed estradiolo (rispetto ai livelli iniziali) rispettivamente del 75-78% e del 78%. La riduzione massima si raggiunge entro 48-78 ore.

In donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato, l'assunzione giornaliera di letrozolo in dosi da 0,1 a 5 mg riduce i livelli plasmatici di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75-95% rispetto ai livelli iniziali. Con dosi di 0,5 mg e superiori, in molti casi le concentrazioni di estrone ed estrone solfato risultano inferiori al limite di sensibilità del metodo utilizzato per la determinazione degli ormoni. Ciò indica che con queste dosi del farmaco si ottiene un'inibizione più marcata della sintesi degli estrogeni. La soppressione degli estrogeni è stata mantenuta durante il trattamento in tutte le pazienti.

Il letrozolo è un inibitore altamente specifico dell'attività dell'aromatasi. Non sono state osservate alterazioni della sintesi degli ormoni steroidei nelle ghiandole surrenali. In pazienti in postmenopausa sottoposte a terapia con letrozolo in dosi giornaliere da 0,1 a 5 mg, non sono state rilevate variazioni clinicamente significative della concentrazione plasmatica di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossiprogesterone, ormone adrenocorticotropo (ACTH), né dell'attività del renina. L'esecuzione del test di stimolazione ACTH dopo 6 e 12 settimane di terapia con letrozolo in dosi giornaliere di 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg non ha evidenziato alcuna riduzione significativa della sintesi di aldosterone o cortisolo. Pertanto, non è necessario somministrare glucocorticoidi o mineralcorticoidi.

In donne sane volontarie in postmenopausa, dopo una singola somministrazione di letrozolo alle dosi di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg, non sono state osservate variazioni della concentrazione plasmatica degli androgeni (androstenedione e testosterone). In pazienti in postmenopausa che hanno ricevuto letrozolo in dosi giornaliere da 0,1 a 5 mg, non sono state osservate variazioni dei livelli plasmatici di androstenedione. Ciò indica che il blocco della biosintesi degli estrogeni non determina l'accumulo degli androgeni precursori degli estrogeni. In pazienti trattate con letrozolo, non sono state osservate variazioni della concentrazione plasmatica dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH), né alterazioni della funzione tiroidea, valutata in base ai livelli di ormone tireotropo, T4 e T3.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il letrozolo viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale (la biodisponibilità media è del 99,9%). L'alimentazione riduce in modo lieve la velocità di assorbimento (il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima di letrozolo nel sangue (tmax) è di 1 ora a digiuno e di 2 ore dopo il pasto; la concentrazione massima media di letrozolo nel plasma (Cmax) è di 129±20,3 nmol/l a digiuno e di 98,7±18,6 nmol/l dopo il pasto), ma il grado di assorbimento del letrozolo (valutato in base all'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC)) non cambia. Le lievi variazioni della velocità di assorbimento sono considerate clinicamente irrilevanti; pertanto, il letrozolo può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Il legame del letrozolo con le proteine plasmatiche è di circa il 60% (principalmente con l'albumina – 55%). La concentrazione di letrozolo nei globuli rossi è pari a circa l'80% del suo livello nel plasma. Dopo somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, circa l'82% della radioattività nel plasma era attribuibile alla sostanza attiva invariata. Di conseguenza, l'impatto sistemico dei metaboliti del letrozolo è trascurabile. Il letrozolo si distribuisce rapidamente e ampiamente nei tessuti. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è di circa 1,87±0,47 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione. Il letrozolo subisce ampiamente metabolismo, formando un metabolita carbinolico farmacologicamente inattivo (principale via di eliminazione). La clearance metabolica del letrozolo (CLm) è di 2,1 l/ora, valore inferiore al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). È stato dimostrato che gli isoformi CYP3A4 e CYP2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire il letrozolo nel suo metabolita. La formazione di piccole quantità di altri metaboliti, ancora non identificati, e l'eliminazione del farmaco invariato con le urine e le feci giocano un ruolo trascurabile nell'eliminazione complessiva del letrozolo. Entro 2 settimane dalla somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C a donne sane volontarie in postmenopausa, l'88,2 ± 7,6% della radioattività è stata ritrovata nelle urine e il 3,8 ± 0,9% nelle feci. Almeno il 75% della radioattività ritrovata nelle urine entro 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose di letrozolo) era attribuibile ai coniugati glucuronici del metabolita carbinolico, circa il 9% a due altri metaboliti non identificati e il 6% al letrozolo invariato.

Il periodo apparente di emivita terminale nel plasma è di circa 2-4 giorni. Dopo assunzione giornaliera di 2,5 mg di farmaco, la concentrazione allo stato stazionario viene raggiunta entro 2-6 settimane, risultando circa 7 volte superiore rispetto a quella dopo una singola dose della stessa quantità. Tuttavia, il valore della concentrazione allo stato stazionario supera di 1,5-2 volte il valore che si potrebbe prevedere in base ai calcoli effettuati a partire dai dati ottenuti dopo una singola dose. Ciò indica che la farmacocinetica del letrozolo ha un carattere leggermente non lineare con l'assunzione giornaliera di 2,5 mg. Poiché la concentrazione allo stato stazionario del letrozolo viene mantenuta durante il trattamento per un lungo periodo, si può concludere che non si verifica accumulo del farmaco.

Linearità/non linearità. La farmacocinetica del letrozolo è risultata proporzionale alla dose dopo somministrazione orale singola fino a 10 mg (intervallo di dosi da 0,01 a 30 mg) e dopo dosi giornaliere fino a 1,0 mg (intervallo di dosi da 0,1 a 5 mg). Dopo somministrazione orale singola di 30 mg è stato osservato un aumento lieve ma superiore alla proporzione della dose dell'indice AUC. Con dosi giornaliere di 2,5 e 5 mg, i valori di AUC sono aumentati rispettivamente di circa 3,8 e 12 volte anziché 2,5 e 5 volte rispetto alla dose di 1,0 mg/giorno. Pertanto, la dose raccomandata di 2,5 mg/giorno potrebbe rappresentare la dose limite oltre la quale la non proporzionalità diventa evidente, mentre con la dose di 5 mg/giorno la non proporzionalità è più marcata. La non proporzionalità della dose è probabilmente dovuta alla saturazione dei processi di eliminazione metabolica. Le concentrazioni allo stato stazionario sono state raggiunte entro 1-2 mesi con tutti i regimi di dosaggio studiati (0,1-5,0 mg giornalieri).

Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti.

Pazienti di età avanzata. L'età non influenza la farmacocinetica del letrozolo.

Alterazioni della funzione renale. Negli studi condotti con volontari con diversi livelli di funzionalità renale (clearance della creatinina a 24 ore variabile da 9 a 116 ml/min), non è stata osservata alcuna variazione della farmacocinetica del letrozolo e dell'eliminazione urinaria dei coniugati glucuronici del suo metabolita carbinolico dopo una dose singola di 2,5 mg.

Inoltre, negli studi è stato valutato l'effetto dell'alterazione della funzione renale sul letrozolo, mediante analisi della covarianza basata sui dati di due studi principali (studio AR/BC2 e AR/BC3). Il clearance della creatinina calcolato (intervallo nello studio AR/BC2: 19-187 ml/min; nello studio AR/BC3: 10-180 ml/min) non ha mostrato alcuna correlazione statisticamente significativa con i livelli minimi di letrozolo nel plasma allo stato stazionario (Cmin). Inoltre, i dati degli studi AR/BC2 e AR/BC3 sul trattamento di seconda linea del carcinoma mammario metastatico hanno dimostrato l'assenza di effetti negativi del letrozolo sul clearance della creatinina o sul peggioramento della funzione renale.

Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con alterazioni della funzione renale (clearance della creatinina ≥ 10 ml/min). Le informazioni relative ai pazienti con gravi alterazioni della funzione renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) sono limitate.

Alterazioni della funzione epatica. In uno studio simile condotto su soggetti con diversi livelli di funzionalità epatica, si è osservato che nei pazienti con alterazioni moderate della funzione epatica (classe B secondo la scala di Child-Pugh), i valori medi di AUC erano del 37% superiori rispetto a quelli delle donne sane volontarie, ma rimanevano entro l'intervallo osservato nelle pazienti senza alterazioni della funzione epatica. Nello studio della farmacocinetica di una dose singola in 8 pazienti con cirrosi epatica e gravi alterazioni della funzione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh), è stato osservato un aumento dell'AUC del 95% e del tempo di emivita (t½) del 187% rispetto ai valori osservati nelle donne sane volontarie. Pertanto, nelle pazienti con carcinoma mammario e gravi alterazioni della funzione epatica, ci si aspetta un livello di letrozolo più elevato rispetto a quello delle pazienti senza grave disfunzione epatica. Di conseguenza, il farmaco Aravet deve essere utilizzato con cautela nelle pazienti con gravi alterazioni della funzione epatica, valutando attentamente il rapporto beneficio/rischio per ciascuna singola paziente.

Dati preclinici di sicurezza.

In diversi studi preclinici di sicurezza condotti su specie animali standard, non sono state osservate manifestazioni di tossicità sistemica o di tossicità per organi bersaglio.

Il letrozolo ha dimostrato un basso grado di tossicità acuta nei roditori con esposizione fino a 2000 mg/kg. Nei cani sono comparsi segni di tossicità moderata alla dose di 100 mg/kg.

Negli studi di tossicità da dosi ripetute su ratti e cani fino a 12 mesi, i principali risultati ottenuti possono essere spiegati dall'azione farmacologica del composto. Il livello di dose senza effetti avversi osservati (NOAEL) è stato di 0,3 mg/kg per entrambe le specie animali.

La somministrazione orale di letrozolo a femmine di ratto ha determinato una riduzione dei coefficienti di accoppiamento e di gravidanza, nonché un aumento delle perdite pre-impianto.

Gli studi sul potenziale mutageno del letrozolo in vitro e in vivo non hanno evidenziato alcun segno di genotossicità.

Nello studio di cancerogenicità sui ratti, nei maschi non sono state osservate neoplasie correlate all'effetto del letrozolo. Nelle femmine di ratto si è osservata una riduzione dell'incidenza di tumori benigni e maligni della mammella con tutte le dosi di letrozolo.

Nello studio di cancerogenicità sui topi, nei maschi non sono state osservate neoplasie correlate al letrozolo. Nelle femmine di topo si è osservato un aumento complessivo, dose-dipendente, dell'incidenza di tumori benigni delle cellule della granulosa-teca ovarica con tutte le dosi studiate di letrozolo. Si ritiene che questi tumori siano correlati all'inibizione farmacologica della sintesi degli estrogeni e possano essere conseguenti all'aumento dei livelli di LH dovuto alla riduzione dei livelli circolanti di estrogeni.

Il letrozolo si è dimostrato embriotossico e fetotossico per ratti e conigli gravidi dopo somministrazione orale a dosi clinicamente rilevanti. Nei ratti con feti vitali si è osservato un aumento dell'incidenza di malformazioni fetali, in particolare cranio a cupola e fusione delle vertebre cervicali/centrali. Nei conigli non è stata osservata un'incidenza aumentata di malformazioni fetali. Non è noto se ciò sia una conseguenza indiretta dell'azione farmacologica (inibizione della biosintesi degli estrogeni) o un effetto diretto del farmaco (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Le osservazioni precliniche si sono limitate allo studio dell'azione farmacologica nota del letrozolo, che rappresenta l'unico problema di sicurezza per l'uomo identificato negli studi sugli animali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Terapia adiuvante del carcinoma mammario ormono-positivo invasivo in stadio precoce nelle donne in postmenopausa.
• Terapia adiuvante estesa del carcinoma mammario invasivo in stadio precoce nelle donne in postmenopausa, precedentemente trattate con terapia adiuvante standard a base di tamoxifene per 5 anni.
• Terapia di prima linea del carcinoma mammario avanzato dipendente dagli ormoni nelle donne in menopausa.
• Trattamento delle forme avanzate di carcinoma mammario nelle donne in postmenopausa (naturale o indotta) dopo recidiva o progressione della malattia, che hanno ricevuto una precedente terapia con antiestrogeni.
• Terapia neoadiuvante nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario ormono-positivo e HER-2-negativo, per il quale non è indicata la chemioterapia e non è indicato un intervento chirurgico immediato.

L'efficacia del medicinale non è stata dimostrata nelle pazienti con carcinoma mammario ormono-negativo.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale.
• Stato endocrino caratteristico del periodo premenopausale.
• Gravidanza, periodo di allattamento.
• Donne in età fertile.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il metabolismo del letrozolo avviene parzialmente tramite il coinvolgimento di CYP2A6 e CYP3A4. La cimetidina, un inibitore debole e non specifico degli enzimi CYP450, non ha influenzato la concentrazione plasmatica di letrozolo. L'effetto degli inibitori potenti del sistema CYP450 non è noto.

Attualmente non vi è esperienza clinica sull'uso del medicinale Aravet in associazione con estrogeni o altri farmaci antitumorali, eccetto il tamoxifene. Il tamoxifene, altri farmaci antiestrogeni o medicinali contenenti estrogeni possono annullare l'azione farmacologica del letrozolo. Inoltre, è stato dimostrato che l'assunzione contemporanea di tamoxifene e letrozolo riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di letrozolo. È necessario evitare l'uso concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o con estrogeni.

In vitro, il letrozolo inibisce l'isoenzima del citocromo P450 CYP2A6 e, in modo moderato, CYP2C19,
ma il significato clinico di questo fenomeno non è noto. È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di letrozolo e medicinali il cui metabolismo dipende principalmente da CYP2C19 e che hanno un ristretto intervallo terapeutico (ad esempio fenitoina, clopidogrel).

Caratteristiche particolari di impiego.

Alterazioni della funzione renale

Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min. Prima di prescrivere il medicinale a queste pazienti, si deve valutare attentamente il rapporto tra rischio potenziale ed effetto terapeutico atteso.

Alterazioni della funzione epatica

In pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh), l'esposizione sistemica e la t½ del letrozolo sono circa il doppio rispetto a soggetti sani. Questi pazienti richiedono un monitoraggio più attento (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Effetto sulle ossa

Poiché Aravet è un farmaco che riduce in modo potente i livelli di estrogeni, si può prevedere una riduzione della densità minerale ossea. Nelle donne trattate con letrozolo in terapia adiuvante che soffrono di osteoporosi o sono a rischio di sviluppare tale condizione, si raccomanda di valutare la densità minerale ossea mediante densitometria ossea, ad esempio con esame DEXA all'inizio del trattamento. Nell'ambito della terapia adiuvante, si deve inoltre considerare la possibilità di adottare uno schema terapeutico sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per ulteriori 3 anni), in base al profilo di sicurezza della paziente (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati», «Proprietà farmacologiche»).

Se necessario, si deve iniziare un trattamento per l'osteoporosi e le pazienti devono essere attentamente monitorate durante la terapia con letrozolo.

Stato menopausico

In pazienti con stato menopausico non chiaro, si deve determinare il livello di LH, FSH e/o estradiolo prima di iniziare il trattamento con Aravet. Il medicinale Aravet deve essere somministrato esclusivamente a donne con stato endocrino post-menopausale.

Tendinite e rottura dei tendini.

Possono verificarsi (raramente) tendinite e rottura dei tendini. È necessario un accurato esame delle pazienti e l'adozione di misure adeguate (ad esempio immobilizzazione) per il tendine interessato (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Altre precauzioni

Si deve evitare l'uso concomitante del medicinale Aravet con tamoxifene, altri antagonisti degli estrogeni o farmaci contenenti estrogeni, poiché queste sostanze possono annullare l'effetto farmacologico del letrozolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in perimenopausa o donne in età fertile. Aravet deve essere utilizzato solo in donne con stato post-menopausico chiaramente definito (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Esistono segnalazioni post-marketing di aborti spontanei o malformazioni congenite nei neonati di madri che hanno assunto Aravet. Considerando i casi riportati di ripresa della funzione ovarica in donne in trattamento con letrozolo, nonostante uno stato post-menopausico chiaramente definito all'inizio della terapia, il medico, se necessario, deve discutere con la paziente l'uso di adeguati metodi contraccettivi.

Gravidanza. Sulla base dell'esperienza nell'uomo, comprendente singoli casi di malformazioni congenite (labio leporino, organi genitali esterni di tipo intermedio), è noto che il medicinale Aravet può causare malformazioni congenite se assunto durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il medicinale Aravet è controindicato durante la gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni», «Proprietà farmacologiche»).

Allattamento. Non è noto se il letrozolo e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Non si può escludere un rischio per il neonato.

Il medicinale Aravet è controindicato durante l'allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità. L'azione farmacologica del letrozolo consiste nella riduzione della produzione di estrogeni mediante inibizione dell'aromatasi. Nelle donne premenopausali, l'inibizione della sintesi degli estrogeni determina un aumento corrispondente dei livelli di gonadotropine (LH, FSH). L'aumento del livello di FSH stimola a sua volta la crescita dei follicoli, inducendo potenzialmente l'ovulazione.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L'effetto del letrozolo sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari è trascurabile. Tuttavia, poiché durante il trattamento con il medicinale sono stati osservati sintomi come debolezza generale e capogiri, e in singoli casi sonnolenza, si deve avvertire le pazienti che, in caso di comparsa di tali sintomi, devono astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Adulti, inclusi pazienti anziani. La dose raccomandata di letrozolo è di 2,5 mg una volta al giorno. Nella terapia adiuvante e nella terapia adiuvante estesa, il trattamento con letrozolo deve durare per 5 anni o fino alla ricaduta della malattia. Nei pazienti con metastasi, la terapia con letrozolo deve essere proseguita finché non diventano evidenti segni di progressione della malattia. Nel contesto del trattamento adiuvante, si dovrebbe considerare anche la possibilità di adottare uno schema di terapia sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da 3 anni di tamoxifene).

Nel trattamento neoadiuvante, la terapia con il medicinale Aravet deve essere proseguita per 4-8 mesi al fine di ottenere una riduzione ottimale del tumore. Se la risposta al trattamento non è sufficiente, la terapia con il medicinale deve essere interrotta e deve essere programmato un intervento chirurgico oppure devono essere discusse con la paziente le opzioni terapeutiche successive.

Durante il periodo di trattamento preoperatorio, si raccomanda un monitoraggio regolare dell’evoluzione della malattia. Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna modifica della dose del medicinale.

Bambini. Il medicinale non è indicato per il trattamento dei bambini. La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale Aravet nei bambini non sono state stabilite. I dati disponibili sono limitati; pertanto, non è possibile formulare raccomandazioni relative al dosaggio.

Pazienti con compromissione epatica e/o renale.

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A e B secondo la scala di Child-Pugh) o renale (con clearance della creatinina ≥ 10 ml/min) non è necessaria alcuna modifica della dose del medicinale. I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina < 10 ml/min o con grave compromissione della funzionalità epatica sono insufficienti. I pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo Child-Pugh) richiedono un attento monitoraggio.

Modalità di somministrazione

Aravet deve essere assunto per via orale indipendentemente dall’assunzione di cibo, poiché l’alimentazione non influisce sul grado di assorbimento del medicinale.

In caso di dose dimenticata, questa deve essere assunta non appena ci si ricorda. Tuttavia, se la paziente si ricorda poco prima della successiva dose programmata (2-3 ore prima), la dose dimenticata deve essere saltata e la successiva dose deve essere assunta secondo il programma previsto. Non si deve assumere una dose doppia, poiché con dosi giornaliere superiori a quella raccomandata di 2,5 mg si è osservata un’esposizione sistemica superiore a quella proporzionale.

Bambini.

Il medicinale non è indicato per i bambini, poiché l’efficacia e la sicurezza dell’uso del letrozolo in questa categoria di pazienti non sono state studiate negli studi clinici.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio del medicinale Aravet.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati.

Panoramica del profilo di sicurezza

La frequenza delle reazioni avverse del medicinale Aravet è stata determinata principalmente in base ai dati ottenuti durante gli studi clinici.

Circa un terzo dei pazienti trattati con letrozolo per il trattamento delle metastasi e circa l'80% dei pazienti trattati con terapia adiuvante e terapia adiuvante prolungata hanno manifestato reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si è verificata nelle prime settimane di trattamento.

Negli studi clinici, le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state vampate di calore, ipercolesterolemia, artralgia, affaticamento, sudorazione eccessiva e nausea.

Inoltre, durante l'uso del medicinale Aravet, possono verificarsi gravi reazioni avverse quali alterazioni dello scheletro, in particolare osteoporosi e/o fratture ossee, e disturbi cardiovascolari (in particolare disturbi cerebrovascolari e tromboembolici).

La frequenza di queste reazioni avverse è riportata nella tabella 1.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla frequenza, con quelli più comuni indicati per primi. Per la valutazione della frequenza delle diverse reazioni avverse sono state utilizzate le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 – < 1/10); non comune (≥ 1/1 000 – < 1/100); raro (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere valutata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

(1) Solo nel trattamento delle metastasi.

Alcune reazioni avverse sono state riportate con frequenze significativamente diverse nelle condizioni di trattamento adiuvante.

Tabella 2

Terapia adiuvante con Aravet in confronto alla monoterapia con tamoxifene: eventi avversi con frequenza significativamente diversa

Nota. Il periodo di trattamento include i 30 giorni successivi all'ultima dose. In qualsiasi momento – include il periodo di osservazione successivo alla conclusione o alla sospensione del trattamento in studio.

La differenza è basata sul rapporto tra i rischi e sugli intervalli di confidenza al 95%.

Tabella 3

Trattamento sequenziale confrontato con la monoterapia con Aravet: eventi avversi la cui frequenza differisce in modo significativo

* Significativamente inferiore rispetto al gruppo in monoterapia con Aravet.

** Significativamente superiore rispetto al gruppo in monoterapia con Aravet.

Nota. Il periodo di segnalazione comprende il periodo di trattamento o i 30 giorni successivi all’interruzione del trattamento.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Reazioni avverse a carico del sistema cardiaco

Nel contesto del trattamento adiuvante, oltre ai dati riportati nella tabella 2, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse per Aravet e tamoxifene rispettivamente (con una mediana della durata del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (1,0 % contro 1,0 %); insufficienza cardiaca (1,1 % contro 0,6 %); ipertensione arteriosa (5,6 % contro 5,7 %); disturbi della circolazione cerebrale/attacco ischemico transitorio (2,1 % contro 1,9 %).

Nel contesto del trattamento adiuvante prolungato, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse per Aravet (mediana della durata del trattamento di 5 anni) e placebo (mediana della durata di assunzione di 3 anni) rispettivamente: angina pectoris che richiede trattamento chirurgico (0,8 % contro 0,6 %); angina pectoris diagnosticata per la prima volta o peggioramento dell’angina (1,4 % contro 1,0 %); infarto miocardico (1,0 % contro 0,7 %); evento tromboembolico* (0,9 % contro 0,3 %); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5 % contro 0,8 %).

La frequenza degli eventi contrassegnati con* differiva statisticamente in modo significativo tra i due gruppi di trattamento.

Reazioni avverse a carico dell’apparato muscolo-scheletrico

I dati sulla sicurezza relativi all’apparato muscolo-scheletrico ottenuti nel trattamento adiuvante sono riportati nella tabella 2.

Nel contesto del trattamento adiuvante prolungato, fratture ossee o osteoporosi sono state osservate in un numero statisticamente significativamente maggiore di pazienti nel gruppo trattato con Aravet (fratture ossee – 10,4 % e osteoporosi – 12,2 %) rispetto al gruppo placebo (5,8 % e 6,4 % rispettivamente). La mediana della durata del trattamento è stata di 5 anni per Aravet rispetto a 3 anni per il placebo.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti del settore sanitario sono obbligati a segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa attraverso il sistema di vigilanza.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister di film di polivinilcloruro e foglio di alluminio, con etichettatura in lingua ucraina. 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Richiedente.

Zentiva, k.s.

Sede del richiedente e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Praha-10 Dolní Měcholupy, U Kabelovny 130, CAP 10237, Repubblica Ceca.

Produttore.

GenePharm S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

18° km Marathona Avenue, 15351 Pallini Attica, Grecia.

In caso di manifestazioni indesiderate, reazioni avverse o mancanza di effetto terapeutico, è necessario segnalare all’indirizzo di SRL «ZENTIVA UCRAINA», 02660, città di Kiev, viale Bровars’kyi, 5I, tel./fax +38 044 517-75-00, indirizzo e-mail [email protected].