Araret

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku ARALET (ARALET)

Sk³ad:

substancja czynna: letrozol;

1 tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryszta³owa; skrobiê kukurydzian¹; skrobiê glikolan sodu (typ A); dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu;

warstwa pow³okowa: Opatryl ¿ó³ty 02B38014: hydroksypropyloceluloza (E 464), tlenek ¿elaza czerwony (E 172), tlenek ¿elaza ¿ó³ty (E 172), talk, makrogol, dwutlenek tytanu (E 171).

Postaæ leku. Tabletki powlekane.

G³ówne w³aœciwoœci fizyko-chemiczne: tabletki ¿ó³te, dwuwypuk³e, okr¹g³e, powlekane pow³ok¹ filmow¹.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Œrodki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniœci hormonów i œrodki analogiczne. Inhibitory aromatazy. Letrozol. Kod ATC L02B G04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Letrozol – niesteroidowy inhibitor aromatazy (inhibitor biosyntezy estrogenów); lek przeciwnowotworowy.

W przypadku, gdy wzrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów, eliminacja ich stymulującego wpływu jest warunkiem niezbędnym do hamowania wzrostu guza. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie dzięki uczestnictwu enzymu aromatazy, który przekształca androgeny syntetyzowane w nadnerczach (głównie androstendion i testosteron) w estron (E1) i estrodiol (E2). W związku z tym poprzez specyficzne hamowanie enzymu aromatazy można osiągnąć zahamowanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w tkance nowotworowej.

Letrozol hamuje aromatazę poprzez konkurencyjne wiązanie się z podjednostką tego enzymu – hemem cytochromu P450, co prowadzi do obniżenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach.

U zdrowych kobiet ochotniczek po menopauzie pojedyncza dawka letrozolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg obniża stężenie estronu i estrodiolu w surowicy krwi (w porównaniu z poziomem wyjściowym) odpowiednio o 75-78% i o 78%. Maksymalne obniżenie osiągane jest po 48-78 godzinach.

U kobiet z zaawansowanym rakiem piersi po menopauzie, codzienne stosowanie letrozolu w dawkach od 0,1 do 5 mg obniża stężenia estrodiolu, estronu i estronu siarczanu w osoczu krwi o 75-95% w porównaniu z poziomem wyjściowym. Przy stosowaniu leku w dawce 0,5 mg i wyższych, w wielu przypadkach stężenia estronu i estronu siarczanu są niższe niż granica wrażliwości metody stosowanej do oznaczania hormonów. Wskazuje to, że przy użyciu tych dawek leku osiąga się bardziej wyraźne zahamowanie syntezy estrogenów. Supresja estrogenów była utrzymywana przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.

Letrozol to wysoce specyficzny inhibitor aktywności aromatazy. Nie stwierdzono zaburzeń syntezy steroidowych hormonów w nadnerczach. U pacjentek po menopauzie leczonych letrozolem w dawce dobowej 0,1-5 mg nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian stężenia w osoczu krwi kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu, hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), a także aktywności reniny. Badanie stymulacji ACTH po 6 i 12 tygodniach terapii letrozolem w dawkach dobowych 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nie wykazało żadnego istotnego zmniejszenia syntezy aldosteronu lub kortyzolu. W związku z tym nie ma potrzeby podawania glukokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów.

U zdrowych kobiet ochotniczek po menopauzie po jednorazowym podaniu letrozolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg nie zaobserwowano zmian stężenia androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu krwi. U pacjentek po menopauzie, które otrzymywały letrozol w dawce dobowej od 0,1 do 5 mg, nie zaobserwowano również zmian stężenia androstendionu w osoczu krwi. Wszystko to wskazuje na to, że blokada biosyntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się androgenów będących ich prekursorami. U pacjentek otrzymujących letrozol nie odnotowano zmian stężenia hormonu люtwiczącego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu krwi, a także nie zaobserwowano zmian funkcji tarczycy, ocenianej na podstawie stężenia hormonu tyreotropowego T4 i T3.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia wartość biodostępności wynosi 99,9%). Pożywienie nieznacznie zmniejsza szybkość absorpcji (średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia letrozolu w krwi (tmax) wynosi 1 godzinę po podaniu letrozolu na czczo i 2 godziny po podaniu z posiłkiem; średnie maksymalne stężenie letrozolu w osoczu krwi (Cmax) wynosi 129±20,3 nmol/l po podaniu na czczo i 98,7±18,6 nmol/l po podaniu z posiłkiem), natomiast stopień wchłaniania letrozolu (oceniany na podstawie pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC)) nie ulega zmianie. Niewielkie zmiany szybkości wchłaniania są oceniane jako nie mające znaczenia klinicznego, dlatego letrozol można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład. Wiązanie letrozolu z białkami osocza krwi wynosi około 60% (głównie z albuminą – 55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach wynosi około 80% jego poziomu w osoczu krwi. Po podaniu 2,5 mg znakowanego 14C letrozolu około 82% radioaktywności w osoczu krwi przypadało na udział niezmienionej substancji czynnej. Dlatego wpływ systemowy metabolitów letrozolu jest niewielki. Letrozol szybko i szeroko rozkłada się w tkankach. Objętość rozkładu w okresie stanu równowagi wynosi około 1,87±0,47 l/kg.

Metabolizm i wydalanie. Letrozol ulega w dużym stopniu metabolizmowi z tworzeniem się farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolowego (główna droga eliminacji). Którzy metakliniczny letrozolu (CLm) wynosi 2,1 l/h, co jest mniejsze niż wartość przepływu krwi przez wątrobę (około 90 l/godzinę). Stwierdzono, że izoenzymy CYP3A4 i CYP2A6 cytochromu P450 są zdolne do przekształcania letrozolu w jego metabolit. Tworzenie się niewielkiej ilości innych, dotychczas niezidentyfikowanych metabolitów, a także wydalanie niezmienionego leku z moczem i kałem odgrywają jedynie niewielką rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni po podaniu zdrowym kobietom ochotniczkom po menopauzie 2,5 mg znakowanego 14C letrozolu w moczu wykryto 88,2 ± 7,6% radioaktywności, w kale – 3,8 ± 0,9%. Co najmniej 75% radioaktywności wykrywanej w moczu w okresie do 216 godzin (84,7 ± 7,8% dawki letrozolu) przypadało na koniugaty glukuronidowe metabolitu karbinolowego, prawie 9% – na dwa inne niezidentyfikowane metabolity oraz 6% – na niezmieniony letrozol.

Średni okres półtrwania końcowego z osocza krwi wynosi około 2-4 doby. Po codziennym przyjmowaniu 2,5 mg leku stężenie równowagowe letrozolu osiągane jest w ciągu 2-6 tygodni, przy czym jest ono około 7 razy wyższe niż po jednorazowym podaniu tej samej dawki. Jednocześnie wartości stężenia równowagowego są 1,5-2 razy wyższe niż te wartości stężenia równowagowego, które można by przewidzieć na podstawie obliczeń, opartych na wartościach zarejestrowanych po podaniu dawki jednorazowej. Wskazuje to na to, że przy codziennym stosowaniu letrozolu w dawce 2,5 mg jego farmakokinetyka ma nieco nieliniowy charakter. Ponieważ stężenie równowagowe letrozolu jest utrzymywane podczas leczenia przez długi czas, można wyciągnąć wniosek, że nie dochodzi do jego kumulacji.

Linowość/nieliniowość. Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu jednorazowej dawki doustnej do 10 mg (zakres dawek od 0,01 do 30 mg), a także po dawkach codziennych do 1,0 mg (zakres dawek od 0,1 do 5 mg). Po podaniu jednorazowej dawki doustnej 30 mg zaobserwowano nieznaczne, ale bardziej niż proporcjonalne do dawki zwiększenie parametru AUC. Przy stosowaniu dawek codziennych 2,5 i 5 mg wartość AUC wzrosła odpowiednio około 3,8 i 12 razy zamiast 2,5 i 5 razy w porównaniu z dawką 1,0 mg/dobę. W związku z tym zalecana dawka 2,5 mg/dobę może być dawką graniczną, przy której niewspółmierność staje się widoczna, natomiast przy stosowaniu dawki 5 mg/dobę niewspółmierność staje się bardziej wyraźna. Niewspółmierność dawki jest prawdopodobnie wynikiem nasycenia procesów metabolizmu i eliminacji. Stężenia równowagowe osiągane były po 1-2 miesiącach przy stosowaniu wszystkich badanych schematów dawkowania (0,1-5,0 mg codziennie).

Farmakokinetyka u określonych grup pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. Wiek nie wpływa na farmakokinetykę letrozolu.

Zaburzenia funkcji nerek. W trakcie badań prowadzonych z udziałem ochotników z różnym stanem funkcji nerek (klirens kreatyniny w ciągu 24 godzin wahał się od 9 do 116 ml/min) stwierdzono, że farmakokinetyka letrozolu oraz wydalanie z moczem koniugatów glukuronidowych jego metabolitu karbinolowego nie ulegały zmianie po jednorazowej dawce 2,5 mg.

Dodatkowo w badaniach oceniano wpływ zaburzeń funkcji nerek na letrozol, analizę kowariancji przeprowadzono na podstawie danych dwóch podstawowych badań (badanie AR/BC2 i AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (zakres w badaniu AR/BC2: 19-187 ml/min; w badaniu AR/BC3: 10-180 ml/min) nie wykazał istotnej statystycznie zależności z minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu krwi w stanie równowagi (Cmin). Co więcej, dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 leczenia zaawansowanego raka piersi wykazały brak negatywnego wpływu letrozolu na klirens kreatyniny lub pogorszenie funkcji nerek.

W związku z tym nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 10 ml/min). Informacje dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) są ograniczone.

Zaburzenia funkcji wątroby. W podobnym badaniu przeprowadzonym z udziałem osób z różnym stanem funkcji wątroby stwierdzono, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) średnie wartości AUC były o 37% wyższe niż u zdrowych kobiet ochotniczek, ale pozostawały w granicach zakresu wartości obserwowanych u pacjentek bez zaburzeń funkcji wątroby. W badaniu farmakokinetyki jednorazowej dawki u 8 chorych z marskością wątroby i ciężkimi zaburzeniami jej funkcji (klasa C wg skali Childa-Pugha) zaobserwowano zwiększenie AUC o 95% oraz okresu półtrwania (t½) o 187% odpowiednio w porównaniu z wartościami u zdrowych kobiet ochotniczek. W związku z tym u pacjentek z rakiem piersi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby oczekuje się wyższego stężenia letrozolu niż u pacjentek bez ciężkiej dysfunkcji wątroby. Dlatego lek Araret należy stosować z ostrożnością u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, biorąc pod uwagę stosunek korzyść/ryzyko dla każdej poszczególnej pacjentki.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

W różnych badaniach przedklinicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na standardowych gatunkach zwierząt nie stwierdzono żadnych objawów toksyczności układowej ani toksyczności dla narządów docelowych.

Letrozol wykazał niski stopień toksyczności ostrej u gryzoniów przy ekspozycji do 2000 mg/kg. U psów pojawiały się objawy umiarkowanej toksyczności przy dawce letrozolu 100 mg/kg.

W badaniach toksyczności wielokrotnych dawek u szczurów i psów do 12 miesięcy główne wyniki można wyjaśnić działaniem farmakologicznym związku. Poziom dawki, przy której nie wystąpiły działania niepożądane, wynosił 0,3 mg/kg dla obu gatunków zwierząt.

Doustne podawanie letrozolu samiczkom szczurów prowadziło do obniżenia współczynników parzenia i ciąż, a także do zwiększenia przedimplantacyjnych utrat.

Badania potencjału mutagennego letrozolu in vitro i in vivo nie wykazały żadnych objawów genotoksyczności.

W badaniu kancerogennym na szczurach u samców nie stwierdzono żadnych nowotworów związanych z wpływem letrozolu. U samic szczurów obniżała się częstość występowania nowotworów łagodnych i złośliwych gruczołu piersiowego przy stosowaniu wszystkich dawek letrozolu.

W badaniu kancerogennym na myszach u samców nie stwierdzono żadnych nowotworów związanych z wpływem letrozolu. U samic zaobserwowano ogólnie zależne od dawki zwiększenie częstości występowania łagodnych gruzowłokniaków komórek ziarnistych i komórek teki przy stosowaniu wszystkich badanych dawek letrozolu. Uważa się, że te nowotwory są związane z farmakologicznym hamowaniem syntezy estrogenów i mogą być skutkiem podwyższenia stężenia LH na skutek obniżenia poziomu estrogenów krążących.

Letrozol był embriotoksyczny i fetotoksyczny dla ciężarnych szczurów i królików po doustnym podaniu w dawkach klinicznie istotnych. U szczurów z żywymi płodami zaobserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych płodu, w szczególności kopułopodobnej głowy i zrostu kręgów szyjnych/centralnych. U królików nie zaobserwowano zwiększonej częstości wad rozwojowych płodu. Nie wiadomo, czy było to skutkiem pośrednim działania farmakologicznego (hamowanie biosyntezy estrogenów), czy bezpośrednim wpływem leku (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Obserwacje przedkliniczne ograniczały się do badania znanego działania farmakologicznego letrozolu, które jest jedynym problemem bezpieczeństwa dla człowieka wyznaczonym w badaniach na zwierzętach.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Leczenie adiuwantne wczesnego inwazyjnego raka piersi z dodatnim receptorami hormonów u kobiet w okresie menopauzy.
• Rozszerzone leczenie adiuwantne wczesnego inwazyjnego raka piersi u kobiet w okresie menopauzy, u których przeprowadzono standardowe leczenie adiuwantne tamoksyfenem przez 5 lat.
• Leczenie pierwszoliniowe zaawansowanego raka piersi z zależnością hormonalną u kobiet w okresie menopauzy.
• Leczenie rozszerzonych form raka piersi u kobiet w okresie menopauzy (naturalnej lub wywołanej sztucznie), u których doszło do nawrotu lub progresji choroby po wcześniejszej terapii antyestrogenami.
• Leczenie neoadiuwantne u kobiet w okresie menopauzy z rakiem piersi z dodatnimi receptorami hormonów i negatywnym HER-2, u których chemioterapia jest nieodpowiednia, a natychmiastowa interwencja chirurgiczna nie jest wskazana.

Skuteczność leku u pacjentek z rakiem piersi niezależnym od hormonów nie została potwierdzona.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z pozostałych składników leku.
• Stan endokrynologiczny charakterystyczny dla okresu przedmenopauzalnego.
• Ciąża, okres karmienia piersią.
• Kobiety w wieku rozrodczym.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Metabolizm letrozolu odbywa się częściowo przy udziale CYP2A6 oraz CYP3A4. Cymetydyna, słaby niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450, nie wpływała na stężenie letrozolu w osoczu krwi. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 jest nieznany.

Obecnie brak doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania leku Araret w połączeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą niwelować działanie farmakologiczne letrozolu. Ponadto wykazano, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu istotnie obniża stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi antagonistami estrogenów lub estrogenami.

In vitro letrozol hamuje izoenzymy cytochromu P450 — CYP2A6 oraz umiarkowanie CYP2C19,
jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu letrozolu i leków, których eliminacja zależy głównie od CYP2C19 i które mają wąski zakres terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel).

Właściwości stosowania.

Zaburzenia funkcji nerek

Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentek z kliresem kreatyniny < 10 ml/min. Przed zastosowaniem leku u takich pacjentek należy dokładnie rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka do oczekiwanego efektu terapeutycznego.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentek z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pougha) ekspozycja systemowa oraz t½ letrozolu są około dwukrotnie dłuższe niż u osób zdrowych. Takie pacjentki wymagają szczególnie wnikliwej obserwacji (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Wpływ na kości

Ponieważ Araret jest silnym lekiem obniżającym stężenie estrogenów, można oczekiwać spadku gęstości mineralnej kości. U kobiet leczonych adjuwantnie letrozolem, u których występuje osteoporoza lub istnieje ryzyko jej rozwoju, należy ocenić gęstość mineralną kości metodą densytometrii, np. wykonując skan DEXA na początku leczenia. W warunkach terapii adjuwantnej należy również rozważyć możliwość zastosowania schematu terapii sekwencyjnej (letrozol przez 2 lata, a następnie przejście na tamoksyfen przez 3 lata), w zależności od profilu bezpieczeństwa pacjentki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Działania niepożądane”, „Właściwości farmakologiczne”).

W razie potrzeby należy rozpocząć leczenie osteoporozy. Pacjentki podczas terapii letrozolem wymagają starannego nadzoru.

Status menopauzalny

U pacjentek z niejasnym statusem menopauzalnym należy przed rozpoczęciem leczenia lekiem Araret określić poziom LH, FSH i/lub estradiolu. Lek Araret powinien być stosowany wyłącznie u kobiet z potwierdzonym endokrynologicznym statusem pomenopauzalnym.

Zespół zapalny ścięgna i pęknięcie ścięgna.

Możliwe (rzadko) wystąpienie zapalenia ścięgna i pęknięcia ścięgna. Wymagana jest staranna ocena pacjentek oraz podjęcie odpowiednich działań (np. unieruchomienie) wobec dotkniętego ścięgna (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Inne ostrzeżenia

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Araret i tamoksyfenu, innych antagonistów estrogenów lub leków zawierających estrogeny, ponieważ te substancje mogą niwelować działanie farmakologiczne letrozolu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go przepisywać pacjentkom z rzadkimi dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem niedowchłaniania glukozy i galaktozy.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletę, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub kobiety w wieku rozrodczym. Araret należy stosować wyłącznie u kobiet z wyraźnie potwierdzonym statusem pomenopauzalnym (patrz sekcja „Właściwości stosowania”). Istnieją doniesienia po marketingu o przypadkach samoistnych poronień lub wad wrodzonych u noworodków matek, które przyjmowały lek Araret. Ze względu na doniesienia o przywróceniu czynności jajników u kobiet podczas leczenia letrozolem, pomimo wyraźnego statusu pomenopauzalnego na początku terapii, lekarz powinien, w razie potrzeby, omówić z pacjentką stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Ciąża. Na podstawie doświadczeń z zastosowania leku u ludzi, w tym pojedynczych przypadków wad wrodzonych (zrost warg, narządy płciowe pośrednie), wiadomo, że lek Araret może powodować wady wrodzone w przypadku stosowania go w czasie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności reprodukcyjnej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Lek Araret jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Właściwości farmakologiczne”).

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy letrozol i jego metabolity wydzielają się w mleku matki. Ryzyko dla noworodka niemowlęcia nie może być wykluczone.

Lek Araret jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność. Działaniem farmakologicznym letrozolu jest obniżenie produkcji estrogenów poprzez hamowanie aromatazy. U kobiet przedmenopauzalnych hamowanie syntezy estrogenów prowadzi do odpowiedniego wzrostu poziomu gonadotropin (LH, FSH). Wzrost poziomu FSH z kolei stymuluje wzrost pęcherzyków, co może wywołać owulację.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wpływ letrozolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów jest niewielki. Ponieważ podczas leczenia lekiem u chorych obserwowano osłabienie ogólne i zawroty głowy, a w pojedynczych przypadkach – senność, należy ostrzec pacjentki, że w przypadku wystąpienia tych objawów należy zrezygnować z prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Odmiana dorosła, w tym pacjentki w wieku podeszłym. Zalecana dawka letrozolu wynosi 2,5 mg 1 raz na dobę. W leczeniu adiuwantnym i rozszerzonym leczeniu adiuwantnym leczenie letrozolem powinno trwać przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby. U pacjentek z przerzutami leczenie letrozolem należy kontynuować do chwili stwierdzenia wyraźnych oznak postępu choroby. W warunkach leczenia adiuwantnego należy również rozważyć możliwość zastosowania schematu leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, po czym przejście na przyjmowanie tamoksyfenu przez 3 lata).

W warunkach leczenia neoadiuwantnego leczenie lekiem Araret należy kontynuować przez 4–8 miesięcy, aby osiągnąć optymalne zmniejszenie guza. Jeżeli odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, należy przerwać terapię lekiem i zaplanować zabieg chirurgiczny oraz/lub omówić z pacjentką dalsze opcje leczenia.

W okresie przedoperacyjnym zaleca się regularne monitorowanie postępu choroby. U pacjentek w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki leku.

Dzieci. Leku nie stosuje się w leczeniu dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Araret u dzieci nie zostały ustalone. Dane są ograniczone, dlatego nie można opracować zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjentki z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek.

U pacjentek z uszkodzeniem wątroby od łagodnego do umiarkowanego stopnia (klasa A i B wg skali Childa-Puga) lub nerek (przy klirensie kreatyniny ≥ 10 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki leku. Dane dotyczące pacjentek z niewydolnością nerek z klirens kreatyniny < 10 ml/min lub z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby są niewystarczające. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg Childa-Puga) wymagają starannego nadzoru.

Sposób stosowania

Araret należy przyjmować doustnie niezależnie od przyjmowania pokarmu, ponieważ jedzenie nie wpływa na stopień absorpcji leku.

Pominiętą dawkę należy przyjąć natychmiast, gdy tylko pacjentka sobie o niej przypomni. Jednakże, jeżeli pacjentka przypomni sobie o niej tuż przed planowanym przyjęciem następnej dawki (2–3 godziny wcześniej), pominiętą dawkę należy pominąć i przyjąć następną dawkę zgodnie z harmonogramem. Nie należy przyjmować podwójnej dawki, ponieważ przy przyjmowaniu dawki dobowej wyższej niż zalecane 2,5 mg obserwowano ekspozycję systemową wyższą niż proporcjonalna.

Dzieci.

Leku nie stosuje się u dzieci, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania letrozolu u tej grupy pacjentów nie były badane w ramach badań klinicznych.

Przedawkowanie.

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania leku Araret.

Nieznane jest specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania; leczenie powinno mieć charakter objawowy i wspierający.

Efekty uboczne.

Ogólny przegląd profilu bezpieczeństwa

Częstotliwość reakcji niepożądanych leku Araret ustalono głównie na podstawie danych uzyskanych w trakcie badań.

U około jednej trzeciej pacjentów otrzymujących letrozol w leczeniu przerzutów oraz u około 80 % pacjentów otrzymujących terapię adiuwantową i rozszerzoną terapię adiuwantową zaobserwowano reakcje niepożądane. Większość reakcji niepożądanych pojawiała się w pierwszych kilku tygodniach leczenia.

W badaniach najczęściej zgłaszano takie efekty uboczne jak uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, artrologia, zmęczenie, nadmierne pocenie się oraz nudności.

Ponadto, podczas stosowania leku Araret mogą wystąpić następujące poważne reakcje niepożądane: zaburzenia układu kostnego, w szczególności osteoporoza i/lub złamania kości, oraz zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym zaburzenia cerebrovaskularne i zjawiska tromboemboliczne).

Częstotliwość tych niepożądanych reakcji podano w tabeli 1.

Efekty uboczne wymieniono według częstości występowania, najpierw podano najczęściej występujące. Do oceny częstości występowania poszczególnych reakcji niepożądanych zastosowano następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1 000 – < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

(1) Tylko w leczeniu przerzutów.

Niektóre niepożądane reakcje zgłaszano z istotnie różną częstością w warunkach leczenia uzupełniającego.

Tabela 2

Leczenie uzupełniające lekiem Araret w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem: niepożądane zjawiska, których częstość istotnie się różniła

Uwaga. Okres leczenia obejmuje 30 dni od ostatniej dawki. W dowolnym czasie – obejmuje okres dalszej obserwacji po zakończeniu lub przerwaniu badanego leczenia.

Różnica oparta na stosunku ryzyka oraz 95 % przedziale ufności.

Tabela 3

Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią lekiem Araret: niepożądane zdarzenia o istotnie różnej częstości występowania

* Istotnie mniejsze niż w grupie monoterapii lekiem Araret.

** Istotnie większe niż w grupie monoterapii lekiem Araret.

Uwaga. Okres zgłaszania obejmuje okres leczenia lub 30 dni po zakończeniu leczenia.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zaburzenia ze strony serca

W warunkach leczenia adiuwantnego oprócz danych przedstawionych w tabeli 2, zgłaszano następujące działania niepożądane dotyczące leku Araret i tamoksyfenu odpowiednio (przy medianie czasu trwania leczenia 60 miesięcy plus 30 dni): dławica piersiowa wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0% vs 1,0%); niewydolność serca (1,1% vs 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6% vs 5,7%); zaburzenia krążenia mózgowego/przejściowy atak niedokrwienny (2,1% vs 1,9%).

W warunkach przedłużonego leczenia adiuwantnego zgłaszano następujące działania niepożądane dla leku Araret (mediana czasu trwania leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu przyjmowania 3 lata) odpowiednio: dławica piersiowa wymagająca leczenia chirurgicznego (0,8% vs 0,6%); nowo rozpoznana dławica piersiowa lub pogorszenie przebiegu dławicy piersiowej (1,4% vs 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% vs 0,7%); zjawisko tromboemboliczne* (0,9% vs 0,3%); udar mózgu/przejściowy atak niedokrwienny* (1,5% vs 0,8%).

Częstość zjawisk oznaczonych * statystycznie istotnie różniła się w obu grupach leczenia.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego

Dane dotyczące bezpieczeństwa układu mięśniowo-szkieletowego uzyskane w warunkach leczenia adiuwantnego przedstawiono w tabeli 2.

W warunkach przedłużonego leczenia adiuwantnego złamania kości lub osteoporoza występowały u istotnie większej liczby pacjentek w grupie leczonej lekiem Araret (złamania kości – 10,4% i osteoporoza – 12,2%), niż u pacjentek w grupie placebo (5,8% i 6,4% odpowiednio). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5 lat dla leku Araret w porównaniu z 3 latami dla placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego jest ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka leku. Osoby sprawujące opiekę zdrowotną są zobowiązane do zgłaszania przez system wszelkich przypadków podejrzewanych działań niepożądanych.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze z folii poliwinylchlorowej i folii aluminiowej, z oznaczeniem w języku ukraińskim. Po 3 blistery w tece kartonowej.

Kategoria oddania. Na receptę.

Wnioskodawca.

Zentiva, k.s.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy oraz adres miejsca wykonywania jego działalności.

Praga-10 Dolní Měcholupy, U Kabelovny 130, kod pocztowy 10237, Republika Czeska.

Producent.

Genefarm SA.

Miejsce zamieszkania producenta oraz adres miejsca wykonywania jego działalności.

18-ty kilometr Alei Maratończyków, 15351, Pallini Attyka, Grecja.

W przypadku wystąpienia niepożądanych objawów, działań niepożądanych lub braku działania terapeutycznego należy zgłosić na adres spółki z o.o. „ZENTIVA UKRAINA”, 02660, miasto Kijów, Aleja Brovarska 5 I, tel./faks +38 044 517-75-00, adres e-mail [email protected].