Аралет

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АРАЛЕТ (ARALET)

Состав:

действующее вещество: летрозол;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит летрозола 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал кукурузный; натрия крахмалгликолят (тип А); кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

пленочная оболочка: Опадрай желтый 02B38014: гипромеллоза (Е 464), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), тальк, макрогол, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол. Код АТХ L02BG04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов); противоопухолевое лекарственное средство.

Если рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего влияния является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткане.

Летрозол подавляет ароматазу за счёт конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин-добровольцев в постменопаузе однократная доза летрозола 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов.

У женщин с распространённой формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстронсульфата в плазме крови на 75–95 % от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и выше у многих пациенток концентрации эстрона и эстронсульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Подавление эстрогенов сохранялось на протяжении всего периода лечения у всех пациенток.

Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентрации в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного снижения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды.

У здоровых женщин-добровольцев в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не зафиксировано. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не отмечалось изменений концентраций лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови, а также не отмечалось изменений функции щитовидной железы, оцениваемой по уровням тиреотропного гормона, Т4 и Т3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее время достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t_max) составляет 1 час при приёме летрозола натощак и 2 часа — при приёме с пищей; средняя максимальная концентрация летрозола в плазме крови (С_max) составляет 129±20,3 нмоль/л при приёме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л — при приёме с пищей), однако степень всасывания летрозола (по оценке площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания рассматриваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином — 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80 % его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизменённого активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Объём распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87±0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита (основной путь элиминации). Метаболический клиренс летрозола (CL_m) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (приблизительно 90 л/ч). Установлено, что изоферменты CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизменённого препарата с мочой и калом играет лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым женщинам-добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченого летрозола в моче было выявлено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале — 3,8 ± 0,9 %. По крайней мере 75 % радиоактивности, выявляемой в моче в течение 216 часов (84,7 ± 7,8 % дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % — на два других неидентифицированных метаболита и 6 % — на неизменённый летрозол.

Выведение из плазмы крови характеризуется кажущимся конечным периодом полувыведения, составляющим приблизительно 2–4 суток. После ежедневного приёма 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она приблизительно в 7 раз выше, чем после однократного приёма той же дозы. В то же время значения равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышают те значения равновесной концентрации, которые можно было бы предсказать на основе расчётов, исходя из величин, зарегистрированных после приёма однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональной дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения AUC увеличилось приблизительно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сут может быть граничной дозой, при которой непропорциональность становится заметной, тогда как при применении дозы 5 мг/сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех исследованных режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику летрозола.

Нарушение функции почек. В ходе исследований, проводившихся с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (клиренс креатинина за 24 часа варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола и выведение с мочой глюкуронидных конъюгатов его карбинолового метаболита не изменялись после однократной дозы 2,5 мг.

Кроме того, в исследованиях оценивалось влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследования AR/BC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/BC2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/BC3: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (С_min). Более того, данные исследований AR/BC2 и AR/BC3 лечения метастатического рака молочной железы второй линии продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшения функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация по пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

Нарушение функции печени. В аналогичном исследовании, проведённом с участием лиц с различным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов со среднетяжёлыми нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлда — Пью) средние значения AUC были на 37 % выше, чем у здоровых женщин-добровольцев, но оставались в пределах диапазона значений, наблюдавшихся у пациенток без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжёлыми нарушениями её функции (класс С по шкале Чайлда — Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и периода полувыведения (t_½) на 187 % соответственно по сравнению с показателями у здоровых женщин-добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжёлыми нарушениями функции печени ожидается более высокий уровень летрозола, чем у пациенток без тяжёлой дисфункции печени. Следовательно, препарат Аралет следует с осторожностью применять пациенткам с тяжёлыми нарушениями функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки.

Доклинические данные по безопасности.

В различных доклинических исследованиях безопасности, проведённых на стандартных видах животных, не было выявлено признаков системной токсичности или токсичности для органов-мишеней.

Летрозол продемонстрировал низкий уровень острой токсичности у грызунов при экспозиции до 2000 мг/кг. У собак возникали признаки умеренной токсичности при дозе летрозола 100 мг/кг.

В исследованиях токсичности повторных доз на крысах и собаках в возрасте до 12 месяцев основные полученные результаты можно объяснить фармакологическим действием соединения. Уровень дозы, при которой не возникало побочных эффектов, составлял 0,3 мг/кг для обоих видов животных.

Пероральное введение летрозола самкам крыс приводило к снижению коэффициентов спаривания и беременности, а также к увеличению предимплантационных потерь.

Исследования мутагенного потенциала летрозола in vitro и in vivo не выявили признаков генотоксичности.

В исследовании канцерогенности на крысах у самцов не было выявлено опухолей, связанных с воздействием летрозола. У самок крыс снижалась частота возникновения доброкачественных и злокачественных опухолей молочной железы при применении всех доз летрозола.

В исследовании канцерогенности на мышах у самцов мышей не было выявлено опухолей, связанных с воздействием летрозола. У самок мышей наблюдалось общее дозозависимое увеличение частоты возникновения доброкачественных гранулёзно-тэка-клеточных опухолей яичников при применении всех исследуемых доз летрозола. Считается, что эти опухоли связаны с фармакологическим подавлением синтеза эстрогенов и могут быть следствием повышения уровня ЛГ вследствие снижения уровня циркулирующих эстрогенов.

Летрозол был эмбриотоксичным и фетотоксичным для беременных крыс и кроликов после перорального применения в клинически значимых дозах. У крыс, имевших живые плоды, наблюдалось увеличение частоты пороков развития плода, в частности куполообразной головы и сращения шейных/центральных позвонков. У кроликов увеличения частоты пороков развития плода не наблюдалось. Неизвестно, было ли это косвенным следствием фармакологического действия (подавление биосинтеза эстрогенов) или прямым воздействием препарата (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Доклинические наблюдения ограничивались изучением известного фармакологического действия летрозола, которое является единственной проблемой безопасности для человека, выявленной в исследованиях на животных.

Клинические характеристики.

Показания.

• Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе.
• Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
• Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
• Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, которые получали предыдущую терапию антиэстрогенами.
• Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата у пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.
• Эндокринный статус, характерный для пременопаузального периода.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Женщины репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Циметидин, слабый неспецифический ингибитор ферментов CYP450, не влиял на концентрацию летрозола в плазме крови. Влияние мощных ингибиторов CYP450 неизвестно.

На данный момент отсутствует клинический опыт применения лекарственного средства Аралет в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или содержащие эстрогены лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

In vitro летрозол угнетает изоферменты цитохрома P450 — CYP2A6 и, умеренно, CYP2C19,
но клиническое значение этого явления неизвестно. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидогрель).

Особенности применения.

Нарушение функции почек

Отсутствуют данные о применении препарата для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам необходимо тщательно взвесить соотношение потенциального риска и ожидаемой эффективности лечения.

Нарушение функции печени

У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) системное воздействие и t½ летрозола примерно в два раза выше, чем у здорового человека. Таким пациенткам требуется более тщательное наблюдение (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Влияние на кости

Поскольку Аралет является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, можно ожидать снижения минеральной плотности костей. При адъювантной терапии летрозолом женщин, страдающих остеопорозом или имеющих риск развития этого состояния, необходимо оценивать минеральную плотность костной ткани с помощью денситометрии костей, например, провести DEXA-сканирование в начале лечения. В условиях адъювантной терапии также следует рассмотреть возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции», «Фармакологические свойства»).

При необходимости следует начать лечение остеопороза; пациенткам во время терапии летрозолом требуется тщательное наблюдение.

Менопаузальный статус

Пациенткам с неуточненным менопаузальным статусом перед началом лечения препаратом Аралет необходимо определить уровень ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола. Препарат Аралет должны принимать только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

Тендинит и разрыв сухожилий

Возможны (редко) тендинит и разрыв сухожилий. Необходимо тщательное обследование пациенток и принятие соответствующих мер (например, иммобилизация) в отношении пораженного сухожилия (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие предостережения

Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Аралет и тамоксифена, других антиэстрогенов или эстрогенсодержащих препаратов, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациенткам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины в перименопаузальном периоде или женщины репродуктивного возраста. Аралет следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом (см. раздел «Особенности применения»). Имеются постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали лекарственное средство Аралет. С учетом сообщений о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные контрацептивные средства.

Беременность. На основании опыта применения препарата у людей, включая отдельные случаи врожденных пороков (расщепление губ, промежуточные наружные половые органы), известно, что препарат Аралет может вызывать врожденные пороки развития при его применении во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лекарственное средство Аралет противопоказано к применению в период беременности (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).

Период лактации. Неизвестно, выделяется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного ребенка исключить нельзя.

Лекарственное средство Аралет противопоказано к применению во время грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность. Фармакологическим действием летрозола является снижение продукции эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительное. Поскольку при лечении препаратом у пациентов отмечались общая слабость и головокружение, в отдельных случаях — сонливость, следует предупреждать пациенток о том, что при возникновении этих симптомов им следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые, включая пожилых пациенток. Рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение летрозолом должно продолжаться в течение 5 лет или до возникновения рецидива заболевания. У пациенток с метастазами терапию летрозолом следует продолжать до тех пор, пока не станут очевидными признаки прогрессирования заболевания. При адъювантном лечении также следует рассмотреть возможность применения последовательной схемы терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен в течение 3 лет).

При неоадъювантном лечении терапию препаратом Аралет следует продолжать в течение 4–8 месяцев для достижения оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, терапию препаратом следует прекратить и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Во время предоперационного лечебного периода рекомендуется регулярный контроль за прогрессированием заболевания. Коррекция дозы препарата для пожилых пациенток не требуется.

Дети. Препарат не применяется для лечения детей. Безопасность и эффективность применения препарата Аралет у детей не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.

Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек.

Пациенткам с поражением печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлда–Пью) или нарушением функции почек (при клиренсе креатинина ≥ 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Данные о пациентках с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина < 10 мл/мин или с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют. Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду–Пью) требуют тщательного наблюдения.

Способ применения

Аралет следует принимать перорально независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит о ней. Однако если пациентка вспомнит о пропущенной дозе незадолго до приема следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу по графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, превышающей рекомендованную (2,5 мг), наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Дети.

Препарат не применяется у детей, поскольку эффективность и безопасность применения летрозола у этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

Передозировка.

Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки препарата Аралет.

Специфического лечения при передозировке не существует; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции.

Общий обзор профиля безопасности

Частоту нежелательных реакций лекарственного средства Аралет определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе исследований.

Побочные реакции наблюдались примерно у трети пациентов, получавших летрозол для лечения метастазов, и примерно у 80 % пациентов, получавших адъювантную терапию, а также расширенную адъювантную терапию. Большинство побочных реакций возникали в течение первых нескольких недель лечения.

Наиболее часто в ходе исследований сообщалось о таких побочных реакциях, как приливы, гиперхолестеринемия, артралгия, утомление, повышенное потоотделение и тошнота.

Кроме того, при применении лекарственного средства Аралет могут возникать такие серьезные побочные реакции: нарушения со стороны скелета, в частности остеопороз и/или переломы костей, а также сердечно-сосудистые нарушения (в частности цереброваскулярные и тромбоэмболические осложнения).

Частота этих нежелательных реакций указана в таблице 1.

Побочные явления перечислены по частоте возникновения, первыми указаны наиболее распространённые. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

(1) Только при лечении метастатического поражения.

О некоторых нежелательных реакциях сообщали с существенно различной частотой в условиях адъювантной терапии.

Таблица 2

Адъювантная терапия препаратом Аралет в сравнении с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых существенно отличалась

Примечание. В период лечения включаются 30 дней после последней дозы. В любое время — включает период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.

Разница основана на отношении рисков и 95 % доверительных интервалах.

Таблица 3

Последовательное лечение по сравнению с монотерапией препаратом Арат: нежелательные явления, частота которых существенно различалась

* Значительно меньше, чем в группе монотерапии препаратом Аралет.

** Значительно больше, чем в группе монотерапии препаратом Аралет.

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения терапии.

Описание отдельных побочных реакций

Нежелательные реакции со стороны сердца

В условиях адъювантной терапии, помимо данных, представленных в таблице 2, сообщали о следующих нежелательных явлениях для препарата Аралет и тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % против 5,7 %); нарушение церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1 % против 1,9 %).

В условиях расширенной адъювантной терапии сообщали о следующих нежелательных явлениях для препарата Аралет (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %).

Частота явлений, отмеченных *, статистически значимо различалась в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата

Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантной терапии, представлены в таблице 2.

В условиях расширенной адъювантной терапии переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего числа пациенток в группе лечения препаратом Аралет (переломы костей — 10,4 % и остеопороз — 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для препарата Аралет по сравнению с 3 годами для плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через соответствующую систему.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере из пленки поливинилхлорида и алюминиевой фольги, с маркировкой на украинском языке. По 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Заявитель.

Зентива, к.с.

Местонахождение заявителя и адрес места осуществления его деятельности.

Прага-10 Долні Мєхолупи, У кабеловни 130, почтовый индекс 10237, Чешская Республика.

Производитель.

Генефарм СА.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

18-й км Маратонос Авеню, 15351, Паллини Аттика, Греция.

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или в случае отсутствия терапевтического эффекта необходимо сообщить по адресу ООО «ЗЕНТІВА УКРАЇНА», 02660, г. Киев, Броварской проспект, 5 И, тел./факс +38 044 517-75-00, электронная почта [email protected].