Arlette

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ARALET (ARALET)

Composición:

Principio activo: letrozol;

1 tableta recubierta con película contiene 2,5 mg de letrozol;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; almidón de maíz; almidón glicolato sódico (tipo A); dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: Oparay amarillo 02B38014: hipromelosa (E 464), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), talco, macrogol, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película de color amarillo.

Grupo farmacoterapéutico.

Medios utilizados en terapia hormonal. Antagonistas hormonales y sustancias similares. Inhibidores de la aromatasa. Letrozol. Código ATC L02B G04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos); un medicamento antineoplásico.

Cuando el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos, la eliminación del efecto estimulante mediado por estos es un requisito previo para la supresión del crecimiento tumoral. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente mediante la participación de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos sintetizados en las glándulas suprarrenales (principalmente androstendiona y testosterona) en estrona (E1) y estradiol (E2). Por lo tanto, mediante la inhibición específica de la enzima aromatasa, se puede lograr la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el tejido tumoral.

El letrozol inhibe la aromatasa mediante unión competitiva al grupo hemo del citocromo P450, subunidad de esta enzima, lo que conduce a la reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos.

En mujeres sanas voluntarias posmenopáusicas, una dosis única de letrozol de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg reduce el nivel de estrona y estradiol en el plasma sanguíneo (en comparación con el nivel basal) en un 75-78 % y un 78 %, respectivamente. La reducción máxima se alcanza entre las 48 y 78 horas.

En mujeres con cáncer de mama avanzado en posmenopausia, la administración diaria de letrozol en dosis de 0,1 a 5 mg reduce los niveles plasmáticos de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75-95 % respecto al nivel basal. Con dosis de 0,5 mg o más, en muchos casos las concentraciones de estrona y sulfato de estrona se encuentran por debajo del límite de detección del método utilizado para la determinación hormonal. Esto indica que con estas dosis del fármaco se logra una supresión más pronunciada de la síntesis de estrógenos. La supresión de estrógenos se mantuvo durante todo el tratamiento en todas las pacientes.

El letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se ha observado alteración en la síntesis de hormonas esteroides en las glándulas suprarrenales. En pacientes posmenopáusicas tratadas con letrozol en dosis diarias de 0,1 a 5 mg, no se han detectado cambios clínicamente significativos en la concentración plasmática de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), ni en la actividad de la renina. La realización de una prueba de estimulación con ACTH a las 6 y 12 semanas de tratamiento con letrozol en dosis diarias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg y 5 mg no mostró ninguna reducción significativa en la síntesis de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, no es necesario administrar glucocorticoides ni mineralocorticoides.

En mujeres sanas voluntarias posmenopáusicas, tras la administración única de letrozol en dosis de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg, no se observaron cambios en la concentración plasmática de andrógenos (androstendiona y testosterona). En pacientes posmenopáusicas que recibieron letrozol en dosis diarias de 0,1 a 5 mg, tampoco se observaron cambios en el nivel plasmático de androstendiona. Todo esto indica que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no conduce a la acumulación de andrógenos, que son precursores de los estrógenos. En las pacientes que recibieron letrozol, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH), ni alteraciones en la función tiroidea, evaluada mediante los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH), T4 y T3.

Farmacocinética.

Absorción. El letrozol se absorbe rápidamente y completamente desde el tracto gastrointestinal (la biodisponibilidad media es del 99,9 %). La comida reduce ligeramente la velocidad de absorción (el tiempo medio para alcanzar la concentración máxima de letrozol en sangre (t_max) es de 1 hora cuando se toma en ayunas y de 2 horas cuando se toma con alimentos; la concentración máxima media de letrozol en plasma (C_max) es de 129±20,3 nmol/l cuando se toma en ayunas y de 98,7±18,6 nmol/l cuando se toma con alimentos), sin embargo, el grado de absorción del letrozol (evaluado mediante el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC)) no cambia. Las pequeñas variaciones en la velocidad de absorción se consideran clínicamente irrelevantes, por lo que el letrozol puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Reparto. La unión del letrozol a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 60 % (principalmente con albúmina – 55 %). La concentración de letrozol en los eritrocitos es casi del 80 % del nivel en plasma. Tras la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con 14C, aproximadamente el 82 % de la radiactividad en plasma correspondía a la sustancia activa sin metabolizar. Por lo tanto, el efecto sistémico de los metabolitos del letrozol es insignificante. El letrozol se distribuye rápidamente y ampliamente en los tejidos. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio es de aproximadamente 1,87±0,47 l/kg.

Metabolismo y eliminación. El letrozol se somete ampliamente a metabolismo, formando un metabolito carbinol fisiológicamente inactivo (vía principal de eliminación). El aclaramiento metabólico del letrozol (CLm) es de 2,1 l/h, lo que es menor que el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/hora). Se ha demostrado que los isoenzimas CYP3A4 y CYP2A6 del citocromo P450 son capaces de convertir el letrozol en su metabolito. La formación de una pequeña cantidad de otros metabolitos aún no identificados, así como la excreción del fármaco sin cambios en orina y heces, desempeña un papel insignificante en la eliminación total del letrozol. Durante las 2 semanas posteriores a la administración a mujeres sanas voluntarias posmenopáusicas de 2,5 mg de letrozol marcado con 14C, se detectó en orina el 88,2 ± 7,6 % de la radiactividad y en heces el 3,8 ± 0,9 %. Al menos el 75 % de la radiactividad detectada en orina durante las primeras 216 horas (84,7 ± 7,8 % de la dosis de letrozol) correspondía a conjugados glucurónidos del metabolito carbinol, casi el 9 % a otros dos metabolitos no identificados y el 6 % al letrozol sin cambios.

El periodo de semivida aparente final en plasma es de aproximadamente 2-4 días. Tras la administración diaria de 2,5 mg del fármaco, la concentración en estado de equilibrio se alcanza entre las 2 y 6 semanas, siendo aproximadamente 7 veces mayor que tras una dosis única de la misma cantidad. Al mismo tiempo, el valor de la concentración en estado de equilibrio es 1,5 a 2 veces mayor que el valor que podría predecirse a partir de cálculos basados en los datos tras una dosis única. Esto indica que la farmacocinética del letrozol tiene un carácter ligeramente no lineal tras la administración diaria de 2,5 mg. No obstante, como la concentración en estado de equilibrio del letrozol se mantiene durante un tratamiento prolongado, se puede concluir que no se produce acumulación del fármaco.

Linealidad/no linealidad. La farmacocinética del letrozol fue proporcional a la dosis tras la administración oral única hasta 10 mg (rango de dosis de 0,01 a 30 mg), así como tras dosis diarias hasta 1,0 mg (rango de dosis de 0,1 a 5 mg). Tras la administración oral única de 30 mg, se observó un aumento leve pero más que proporcional del parámetro AUC. Tras la administración de dosis diarias de 2,5 y 5 mg, el valor de AUC aumentó aproximadamente 3,8 y 12 veces, en lugar de 2,5 y 5 veces respectivamente, en comparación con la dosis de 1,0 mg/día. Por lo tanto, la dosis recomendada de 2,5 mg/día puede considerarse una dosis límite a partir de la cual la no proporcionalidad se vuelve evidente, mientras que con la dosis de 5 mg/día la no proporcionalidad es más pronunciada. Esta no proporcionalidad probablemente sea el resultado de la saturación de los procesos de eliminación metabólica. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzaron tras 1-2 meses con todos los regímenes de dosificación estudiados (0,1-5,0 mg diarios).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. La edad no influye en la farmacocinética del letrozol.

Alteraciones de la función renal. En estudios realizados con voluntarios con distintos grados de función renal (aclaramiento de creatinina de 24 horas entre 9 y 116 ml/min), se observó que la farmacocinética del letrozol y la excreción en orina de los conjugados glucurónidos de su metabolito carbinol no se modificaron tras una dosis única de 2,5 mg.

Además, en estudios se evaluó el impacto de la alteración de la función renal sobre el letrozol; se realizó un análisis de covarianza basado en datos de dos estudios fundamentales (estudios AR/BC2 y AR/BC3). El aclaramiento de creatinina calculado (rango en el estudio AR/BC2: 19-187 ml/min; en el estudio AR/BC3: 10-180 ml/min) no mostró una asociación estadísticamente significativa con los niveles mínimos de letrozol en plasma en estado de equilibrio (C_min). Además, los datos de los estudios AR/BC2 y AR/BC3 sobre el tratamiento de segunda línea del cáncer de mama metastásico demostraron la ausencia de efecto negativo del letrozol sobre el aclaramiento de creatinina o el deterioro de la función renal.

Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones de la función renal (aclaramiento de creatinina ≥ 10 ml/min). La información en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) es limitada.

Alteraciones de la función hepática. En un estudio similar realizado con sujetos con distintos grados de función hepática, se determinó que en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas (clase B según la escala de Child-Pugh), los valores medios de AUC fueron un 37 % más altos que en mujeres sanas voluntarias, pero permanecieron dentro del rango observado en pacientes sin alteraciones hepáticas. En un estudio de farmacocinética de dosis única en 8 pacientes con cirrosis hepática y alteraciones graves de la función hepática (clase C según la escala de Child-Pugh), se observó un aumento del AUC del 95 % y del periodo de semivida (t_½) del 187 %, respectivamente, en comparación con los valores en mujeres sanas voluntarias. Por lo tanto, en pacientes con cáncer de mama y alteraciones hepáticas graves se espera un nivel más alto de letrozol que en pacientes sin disfunción hepática grave. Por consiguiente, el medicamento Aralét debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones hepáticas graves, considerando la relación beneficio/riesgo para cada paciente individual.

Datos preclínicos de seguridad.

En diversos estudios preclínicos de seguridad realizados en especies animales estándar, no se observaron signos de toxicidad sistémica ni toxicidad para órganos diana.

El letrozol mostró un bajo grado de toxicidad aguda en roedores con exposición hasta 2000 mg/kg. En perros, se observaron signos de toxicidad moderada con una dosis de letrozol de 100 mg/kg.

En estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas y perros durante hasta 12 meses, los principales resultados obtenidos pueden explicarse por la acción farmacológica del compuesto. El nivel de dosis sin efectos adversos observados fue de 0,3 mg/kg para ambas especies animales.

La administración oral de letrozol a ratas hembra provocó una reducción en los índices de apareamiento y embarazo, así como un aumento en las pérdidas preimplantacionales.

Los estudios del potencial mutagénico del letrozol in vitro e in vivo no mostraron signos de genotoxicidad.

En un estudio de carcinogenicidad en ratas macho, no se observaron tumores relacionados con el letrozol. En ratas hembra, se redujo la frecuencia de aparición de tumores benignos y malignos de mama con todas las dosis de letrozol.

En un estudio de carcinogenicidad en ratones macho, no se observaron tumores relacionados con el letrozol. En ratones hembra, se observó un aumento general dependiente de la dosis en la frecuencia de aparición de tumores ováricos benignos de células granulosa-teca con todas las dosis estudiadas de letrozol. Se considera que estos tumores están relacionados con la supresión farmacológica de la síntesis de estrógenos y podrían ser consecuencia del aumento en los niveles de LH debido a la reducción de los estrógenos circulantes.

El letrozol fue embriotóxico y fetotóxico en ratas y conejas preñadas tras la administración oral en dosis clínicamente relevantes. En ratas con fetos vivos, se observó un aumento en la frecuencia de malformaciones fetales, incluyendo cabeza en forma de cúpula y fusión de vértebras cervicales/centrales. En conejas, no se observó un aumento en la frecuencia de malformaciones fetales. No se sabe si este efecto fue una consecuencia indirecta de la acción farmacológica (supresión de la biosíntesis de estrógenos) o un efecto directo del fármaco (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Las observaciones preclínicas se limitaron al estudio del conocido efecto farmacológico del letrozol, que constituye el único problema de seguridad para el ser humano identificado en estudios con animales.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo hormonalmente positivo en estadios iniciales en mujeres en período postmenopáusico.
• Tratamiento adyuvante ampliado del cáncer de mama invasivo en estadios iniciales en mujeres en período postmenopáusico que han recibido un tratamiento adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años.
• Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado dependiente de hormonas en mujeres en menopausia.
• Tratamiento de formas diseminadas del cáncer de mama en mujeres en menopausia (natural o inducida artificialmente) tras recidiva o progresión de la enfermedad, que hayan recibido previamente terapia con antiestrógenos.
• Tratamiento neoadyuvante en mujeres en menopausia con cáncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER-2, en quienes no es adecuada la quimioterapia ni está indicada la intervención quirúrgica inmediata.

La eficacia del medicamento no ha sido demostrada en pacientes con cáncer de mama hormonalmente negativo.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Estado endocrino característico del período premenopáusico.
• Embarazo y período de lactancia.
• Mujeres en edad reproductiva.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El metabolismo del letrozol tiene lugar parcialmente mediante la participación de CYP2A6 y CYP3A4. La cimetidina, un inhibidor débil y no específico de las enzimas CYP450, no influyó sobre la concentración plasmática de letrozol. No se conoce el efecto de inhibidores potentes de CYP450.

Hasta la fecha, no existe experiencia clínica sobre el uso del medicamento Aralét en combinación con estrógenos ni con otros medicamentos antineoplásicos distintos del tamoxifeno. El tamoxifeno, otros medicamentos antiestrógenos o medicamentos que contengan estrógenos podrían anular el efecto farmacológico del letrozol. Además, se ha demostrado que la administración concomitante de tamoxifeno y letrozol reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de letrozol. Se debe evitar la administración concomitante de letrozol con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o estrógenos.

In vitro, el letrozol inhibe los isoenzimas del citocromo P450 — CYP2A6 y, moderadamente, CYP2C19,
pero la relevancia clínica de este fenómeno es desconocida. Se debe tener precaución al administrar letrozol junto con medicamentos cuya eliminación dependa principalmente de CYP2C19 y que tengan un estrecho margen terapéutico (como fenitoína, clopidogrel).

Características de uso.

Alteración de la función renal

No existen datos sobre el uso del medicamento en pacientes con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min. Antes de prescribir el medicamento a estas pacientes, se debe evaluar cuidadosamente la relación entre el riesgo potencial y el beneficio esperado del tratamiento.

Alteración de la función hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh), la exposición sistémica y la semivida (t½) del letrozol son aproximadamente el doble que en personas sanas. Estas pacientes requieren una observación más estrecha (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Efecto sobre los huesos

Dado que Aralét es un medicamento potente que reduce la concentración de estrógenos, se puede esperar una disminución de la densidad mineral ósea. Durante la terapia adyuvante con letrozol en mujeres que padecen osteoporosis o que tienen riesgo de desarrollar esta afección, se debe evaluar la densidad mineral ósea mediante densitometría ósea, por ejemplo, mediante escáner DEXA al inicio del tratamiento. En el contexto del tratamiento adyuvante, también se debe considerar la posibilidad de emplear un esquema de terapia secuencial (letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años), según el perfil de seguridad de la paciente (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Reacciones adversas», «Propiedades farmacológicas»).

Si es necesario, se debe iniciar el tratamiento de la osteoporosis, y las pacientes deben ser cuidadosamente supervisadas durante la terapia con letrozol.

Estado menopáusico

En pacientes con estado menopáusico no definido, antes de iniciar el tratamiento con Aralét se debe determinar el nivel de LH, FSH y/o estradiol. Solo deben tomar Aralét mujeres con estado endocrino postmenopáusico.

Tendinitis y rotura del tendón

Pueden presentarse (raramente) tendinitis y rotura del tendón. Es necesario realizar un examen cuidadoso de las pacientes y tomar las medidas adecuadas (por ejemplo, inmovilización) respecto al tendón afectado (ver sección «Reacciones adversas»).

Otras precauciones

Se debe evitar la administración concomitante del medicamento Aralét con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o medicamentos que contengan estrógenos, ya que estas sustancias pueden anular el efecto farmacológico del letrozol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El medicamento contiene lactosa, por lo tanto no debe administrarse a pacientes con formas raras hereditarias de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente es libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en estado perimenopáusico o mujeres en edad reproductiva. Aralét solo debe administrarse a mujeres con estado postmenopáusico claramente establecido (ver sección «Características de uso»). Existen notificaciones poscomercialización sobre abortos espontáneos o anomalías congénitas en recién nacidos cuyas madres tomaron el medicamento Aralét. Debido a los informes sobre la recuperación de la función ovárica en mujeres durante el tratamiento con letrozol, a pesar de tener un estado postmenopáusico claramente definido al inicio de la terapia, el médico debe discutir con la paciente, según sea necesario, el uso adecuado de métodos anticonceptivos.

Embarazo. Basado en la experiencia de uso del medicamento en humanos, que incluye casos aislados de malformaciones congénitas (labio leporino, órganos genitales externos de tipo intermedio), se sabe que el medicamento Aralét puede causar malformaciones congénitas si se utiliza durante el embarazo. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (ver sección «Propiedades farmacológicas»). El medicamento Aralét está contraindicado durante el embarazo (ver secciones «Contraindicaciones», «Propiedades farmacológicas»).

Lactancia. No se sabe si el letrozol y sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido.

El medicamento Aralét está contraindicado durante la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad. La acción farmacológica del letrozol consiste en reducir la producción de estrógenos mediante la inhibición de la aromatasa. En mujeres premenopáusicas, la inhibición de la síntesis de estrógenos conduce a un aumento correspondiente en los niveles de gonadotropinas (LH, FSH). El aumento del nivel de FSH, a su vez, estimula el crecimiento de los folículos, lo que puede inducir la ovulación.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El efecto del letrozol sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria es leve. Dado que durante el tratamiento con este medicamento se han observado debilidad generalizada y mareo, y en casos aislados somnolencia, se debe advertir a las pacientes que, si aparecen estos síntomas, deben abstenerse de conducir vehículos o de trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis

Adultos, incluidas pacientes de edad avanzada. La dosis recomendada de letrozol es de 2,5 mg una vez al día. En el tratamiento adyuvante y en el tratamiento adyuvante ampliado, el tratamiento con letrozol debe durar 5 años o hasta la reaparición de la enfermedad. En pacientes con metástasis, la terapia con letrozol debe continuar mientras no sean evidentes signos de progresión de la enfermedad. En el contexto del tratamiento adyuvante, también debe considerarse la posibilidad de emplear un esquema de terapia secuencial (letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años).

En el tratamiento neoadyuvante, el tratamiento con el medicamento Aralét debe continuar durante 4-8 meses con el fin de lograr una reducción óptima del tumor. Si la respuesta al tratamiento es insuficiente, debe interrumpirse el tratamiento con el medicamento y programarse una intervención quirúrgica planificada y/o discutir con la paciente otras opciones de tratamiento.

Durante el período de tratamiento preoperatorio, se recomienda un seguimiento regular de la evolución de la enfermedad. No se requiere ajuste de la dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Niños. El medicamento no se utiliza para el tratamiento de niños. La seguridad y eficacia del medicamento Aralét en niños no han sido establecidas. Los datos disponibles son limitados, por lo que no es posible formular recomendaciones sobre la dosificación.

Pacientes con alteraciones de la función hepática y/o renal.

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento en pacientes con afectación hepática leve a moderada (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh) o renal (con aclaramiento de creatinina ≥ 10 ml/min). Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min o con alteraciones graves de la función hepática son insuficientes. Las pacientes con alteraciones graves de la función hepática (clase C según Child-Pugh) requieren una vigilancia cuidadosa.

Vía de administración

Aralét debe administrarse por vía oral independientemente de la ingestión de alimentos, ya que estos no afectan al grado de absorción del medicamento.

Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como la paciente lo recuerde. Sin embargo, si la paciente lo recuerda poco antes de la siguiente dosis (2-3 horas antes), debe omitirse la dosis olvidada y tomarse la siguiente dosis según el horario habitual. No debe tomarse una dosis doble, ya que con dosis diarias superiores a la recomendada de 2,5 mg se ha observado una exposición sistémica superior a la proporcional.

Niños.

El medicamento no se utiliza en niños, ya que la eficacia y seguridad del letrozol no han sido estudiadas en esta categoría de pacientes en ensayos clínicos.

Sobredosis.

Se han notificado casos aislados de sobredosis con el medicamento Aralét.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis; el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

La frecuencia de reacciones adversas del medicamento Aralit se determinó principalmente a partir de datos obtenidos durante los estudios clínicos.

Aproximadamente un tercio de los pacientes que recibieron letrozol para el tratamiento de metástasis, y aproximadamente el 80 % de los pacientes que recibieron terapia adyuvante, así como terapia adyuvante ampliada, experimentaron reacciones adversas. La mayoría de las reacciones adversas ocurrieron durante las primeras semanas de tratamiento.

En los estudios, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, fatiga, sudoración excesiva y náuseas.

Además, con el uso del medicamento Aralit pueden ocurrir reacciones adversas graves como alteraciones óseas, particularmente osteoporosis y/o fracturas óseas, y trastornos cardiovasculares (incluyendo trastornos cerebrovasculares y tromboembólicos).

La frecuencia de estas reacciones adversas se indica en la Tabla 1.

Los efectos adversos se enumeran por frecuencia, comenzando con los más comunes. Para evaluar la frecuencia de aparición de las distintas reacciones adversas se utilizaron las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 – < 1/100); raras (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tabla 1

(1) Solo en el tratamiento de la afectación metastásica.

Algunas reacciones adversas se notificaron con frecuencias significativamente diferentes en las condiciones de tratamiento adyuvante.

Tabla 2

Terapia adyuvante con el medicamento Aralét en comparación con la monoterapia con tamoxifeno: eventos adversos cuya frecuencia fue significativamente diferente

Nota. El período de tratamiento incluye 30 días después de la última dosis. En cualquier momento: incluye el período de seguimiento posterior a la finalización o interrupción del tratamiento en estudio.

La diferencia se basa en la relación de riesgos y en los intervalos de confianza del 95 %.

Tabla 3

Tratamiento secuencial comparado con monoterapia con Aralat: eventos adversos cuya frecuencia difería significativamente

* Significativamente menor que en el grupo de monoterapia con Aralit.

** Significativamente mayor que en el grupo de monoterapia con Aralit.

Nota. El período de notificación incluye el período de tratamiento o 30 días después de la interrupción del tratamiento.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones adversas de origen cardíaco

En condiciones de tratamiento adyuvante, además de los datos presentados en la tabla 2, se notificaron los siguientes eventos adversos para Aralit y tamoxifeno respectivamente (con una mediana de duración del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina de pecho que requiere tratamiento quirúrgico (1,0 % frente a 1,0 %); insuficiencia cardíaca (1,1 % frente a 0,6 %); hipertensión arterial (5,6 % frente a 5,7 %); trastornos de la circulación cerebral/ataque isquémico transitorio (2,1 % frente a 1,9 %).

En condiciones de tratamiento adyuvante ampliado, se notificaron los siguientes eventos adversos para Aralit (mediana de duración del tratamiento de 5 años) y placebo (mediana de duración de la toma de 3 años), respectivamente: angina de pecho que requiere tratamiento quirúrgico (0,8 % frente a 0,6 %); angina de pecho diagnosticada por primera vez o empeoramiento de la angina de pecho (1,4 % frente a 1,0 %); infarto de miocardio (1,0 % frente a 0,7 %); evento tromboembólico* (0,9 % frente a 0,3 %); accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio* (1,5 % frente a 0,8 %).

La frecuencia de los eventos marcados con * difería estadísticamente de forma significativa entre los dos grupos de tratamiento.

Reacciones adversas del sistema músculo-esquelético

Los datos de seguridad sobre el sistema músculo-esquelético obtenidos en condiciones de tratamiento adyuvante se presentan en la tabla 2.

En condiciones de tratamiento adyuvante ampliado, las fracturas óseas u osteoporosis se observaron en un número estadísticamente significativamente mayor de pacientes en el grupo tratado con Aralit (fracturas óseas – 10,4 % y osteoporosis – 12,2 %) que en el grupo placebo (5,8 % y 6,4 %, respectivamente). La mediana de duración del tratamiento fue de 5 años para Aralit frente a 3 años para el placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite la vigilancia continua del equilibrio beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios están obligados a notificar cualquier caso de reacción adversa sospechosa a través del sistema.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster de película de cloruro de polivinilo y lámina de aluminio, con etiquetado en ucraniano. 3 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Mediante receta médica.

Titular del registro.

Zentiva, k.s.

Domicilio del titular y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Praha-10 Dolní Měcholupy, U Kabelovny 130, código postal 10237, República Checa.

Fabricante.

GenePharm S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Km 18, Marathona Avenue, 15351 Pallini Attica, Grecia.

Si aparecen efectos adversos, reacciones adversas o si no se observa el efecto terapéutico, debe informarse a: S.A. «ZENTIVA UKRAINE», 02660, Kiev, avenida Brovarskyi, 5 I, teléfono/fax +38 044 517-75-00, dirección electrónica [email protected].